CAR-T在癌症免疫细胞治疗：现在与明天

今年年初，伦敦大学的科学家也在皇家学会癌症研讨会上表示，到21世纪中叶，人类有望实现“没有80岁以下的人死于癌症”。当然，这些人的豪言壮语并非是口若悬河。

近几年，科学家在肿瘤免疫治疗领域的突破，足以让大家有底气相信上述那些话语。说起免疫治疗，目前主要有两大令人振奋的最新成果，一类是免疫检查点阻断治疗，包括针对T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）的抗体（Ipilimumab）和针对CD8阳性T细胞的程序性死亡因子PD1/PD-L1的抗体；第二类就是以CAR-T细胞技术为主的过继性免疫治疗（被动免疫），包括LAK细胞、CIK细胞、CTL细胞、TIL细胞等。

CAR-T也称为嵌合抗原受体T细胞技术。CAR-T虽然并不是一个完全新鲜的事物，但是近几年改良的CAR-T技术作为一种新型细胞疗法成功应用于癌症的临床治疗。而那个幸运的小女孩Emily Whitehead，请大家记住她的笑脸，因为她将永远被载入人类与恶性疾病战斗的史册。在CAR-T技术出现以前，传统的药物治疗目标主要是“延长病人的寿命”，通常的指标是“1年存活率”“5年存活率”云云，谁也不敢奢望把癌症治愈。然而CAR-T的出现，让人类看到了彻底治愈癌症的曙光，我们终于能大声地说“滚蛋吧！肿瘤君”。

幸运女孩Emily Whitehead

CAR-T疗法的现状：世界与中国

小编通过clinicaltrials.gov网站，以“chimeric receptor”为关键词进行在线搜索，大致可为大家展示全世界CAR-T临床工作开展的整体情况。目前，我们能检索到的临床数量有122项，其中美国共有77项、中国有24项临床实验、欧盟共有16项、中东2项、日本、东南亚和澳大利亚各一项。中国已经成为全球第二大开展CAR-T临床研究的国家，看到这里，大家是不是还有点小激动呢。然而中国在CAR-T领域的飞速发展远不止如此！美国是最早开展CAR-T临床实验的国家，2010年前全球的CAR-T注册临床实验都集中在美国。2011年，欧洲也开始CAR-T临床注册，至2013年起，中国301医院也加入CAR-T临床研究的大军。至此中国CAR-T项目注册数逐年递增，到2015年11月，中国注册的CAR-T临床数目已经超过美国，达到全年新注册的CAR-T临床总数的50%。

然而关于中国的CAR-T研究，在火热的背后我们应警惕一些问题的出现。不可否认，中国的科研土壤并不那么“纯粹”，目前如此大规模的上马CAR-T项目，最大的问题是如何保证研究的质量。有关部门应当做好监督作用，杜绝一些并没有CAR-T研究实力而盲目跟风的科研机构和医院。此外，中国的CAR-T研究一定要做好有价值的专利申请，并且积极参与国际CAR-T标准的制定。不然你的CAR-T技术再好，在今后的商业应用方面永远受制于人，诸如此类的哑巴亏我们已经吃的够多了。

截止到2015年12月12日的全球CAR-T临床注册项目地区分布

https://clinicaltrials.gov

目前，全球的科研人员更倾向于CAR-T在血液肿瘤（白血病和淋巴瘤）方面的治疗研究，血液肿瘤能充分发挥CAR-T的优势，而实体瘤中，CAR-T较难以进入肿瘤内部，因此杀伤效果目前较为有限。在免疫非常敏感的黑色素瘤中，效果很明显，而在其它实体瘤中还正在探索。

在现有的CAR-T临床实验中，最常见的靶点仍然是CD19，全球共有59项临床实验选择CD19作为靶点，这与CAR-T临床偏好血液肿瘤的情况一致。其余研究较多的靶点有Her2（7项）、GD2（7项）、CEA（6项）、mesothelin（5项）。此外，全球的临床研究主要还是以第二代CAR-T技术为主，其中主流的共刺激因子为4-1BB和CD28。所有的项目中，采用三代/四代技术的项目占总数的比例不到10%。而中国和美国可能是目前全世界唯一进行四代CAR-T临床实验的国家。

不过，不过不要误解，四代的疗效就优于二代或三代，只是靶点和技术有差别而已。

以CD19为靶点的典型二代CAR-T技术

CAR-T联合CRISPR可能会带来新的突破

虽然CAR-T离最后的商业化应用还有些时日，不过CAR-T研究领域的顶尖企业诺华制药（Novatris）却未雨绸缪，其在今年年初投资了专攻CRISPR技术的新兴公司Intellia Therapeutic，两者将合作开发最有前途的新药。然而就在诺华的投资仅仅过去几个月，CAR-T新贵Juno Therapeutics就与Editas Medicine达成7.37亿美元的合作协议，准备结合CRISPR技术共同开发癌症免疫疗法CAR-T和TCR（high-affinity T cell receptor）。去年，Juno与诺华已经对部分CAR-T相关的专利纠纷达成和解，不过看来这两家企业又想在CRISPR技术上开辟第二战场。

而且他们投资的这两家CRISPR技术公司的背景又非常耐人寻味，Intellia背后有着CRISPR女神 Jennifer Doudna的身影，而Editas Medicine则是张锋的后花园。Doudna早先是Editas的联合创始人，后来也是由于专利的问题脱离了最初的团队，并将自己的知识产权授权给了Intellia Therapeutics。最终，这场逐鹿中原的游戏变成了“诺华+Jnnifer Doudna ”PK“JUNO+张锋”。

Jnnifer Doudna和张锋

CAR-T的明天

虽然现在CAR-T治疗还没有完全进入商业化阶段，不过CAR-T技术的发明者卡尔教授表示，CAR-T技术2010年开始做第一次临床实验，估计2017年通过美国FDA审批，只用7年的时间，这样已经是很快了。

目前严重的免疫反应是CAR-T疗法最大的副作用--细胞因子风暴（CRS），表现为高热。但是如果没有CRS的话，也就意味着没有治疗效果，所以副作用是治疗过程的一部分，我们需要解决的是如何控制这个副作用。针对这个问题，今年9月发表在《科学》杂志上的一项研究中，加州大学旧金山分校的研究员设计出一个能够严格控制T细胞行为的“分子开关”，这一突破成果有望解决T细胞治疗严重副作用的重大障碍。这一研究颠覆性的开发了“沉默”CAR-T系统，能精确地使CAR-T细胞行使完它的使命后自行凋亡，大大缓解了严重的副作用，诚然使CAR-T免疫治疗的有效性和可靠性提升到一个新的高度。

现阶段，CAR-T疗法还面临诸多技术挑战，例如CAR-T治疗过程自动化和流程化，异源CAR-T的应用，CAR-T在实体瘤中的应用等，最终这些技术突破，才使CAR-T广泛应用。最后我们相信，这一天的到来不会让世人等太久！