陈诤&刘少稳：地高辛在心房颤动治疗中的误区

洋地黄类药物治疗心房颤动（房颤）历史悠久，目前国内许多医生仍将地高辛作为控制房颤患者心室率的一线用药。然而近年来国外的一些研究表明地高辛治疗房颤不但没有显著疗效，甚至增加死亡率，而国内相关研究和认识尚存在不足。因此，本文现就对地高辛在房颤治疗中的误区进行综述。

1. 洋地黄类药物治疗房颤的作用机制

房颤是临床上最常见的心律失常。心室率紊乱、心功能受损和心房附壁血栓形成是房颤患者的主要病理生理特点。

中国人群总患病率约为0.77%，且患病率有随年龄增加的趋势。地高辛的电生理效应是通过抑制迷走神经传入神经纤维的钠/钾-腺嘌呤核苷三磷酸酶（Na+/K+-ATPase），增加迷走神经张力，降低窦房结的自律性，减慢房室结传导速度，延长有效不应期，从而减慢房颤时的心室率；另外还可通过缩短心房不应期，使心房率加快，隐匿传导增加而减慢心室率。洋地黄作为房颤治疗的一种重要药物，已经有200多年的历史。然而，近年来人们对洋地黄类药物的疗效有了不同观点。

2. 地高辛与房颤的治疗

2.1 严格还是宽松的心室率控制

控制房颤患者心室率的常用药物包括地高辛、β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂等，在房颤治疗中应该严格还是宽松的心率控制一直存在争议，近年来的试验已倾向不再对心室率进行严格控制。

Cooper等的AFFIRM试验对严格或宽松的心率控制策略在房颤治疗中的效果进行了评价，结果提示严格的心率控制与总体心血管疾病住院率的降低及总体生存率的提高等并无关联。其中应用地高辛的429例患者（63%）分析结果显示，应用地高辛治疗是死亡率增加的危险因素之一（HR=1.82，P<0.01）。

Van Gelder等在RACEⅡ试验中将614例永久性房颤患者分别编入宽松心率控制组（静息状态心率<110次/分）和严格心率控制组（静息状态心率<80次/分及活动状态心率<110次/分），严格心率控制组采用β受体阻滞剂及地高辛等药物，结果提示两种方法在预防房颤患者主要的心血管并发症等方面并无显著差异，且采用宽松的心率控制策略患者依从性更好。所以根据目前的研究结果，对于房颤患者采用宽松的心率控制策略是合理的。然而最佳的心率控制目标因人而异，对于合并有瓣膜疾病、快速心律失常性心肌病或是心脏收缩功能不全的患者，依然可以从严格的心率控制中获益。

2.2 地高辛有限的心率控制作用

地高辛对不同的心脏组织呈现出不同的电生理特性，通过增加迷走神经的敏感性来减慢心率，所以对控制安静状态下心室率较好，但在紧张和应激等情况下，房室结主要接受交感神经的控制，因此地高辛对于运动时心室率控制不理想。

在地尔硫卓与地高辛治疗房颤的疗效比较研究中显示，地尔硫卓组在控制房颤患者心室率起效时间（P<0.01）、用药后1h的平均心室率水平（P<0.05）及房颤症状的改善（P<0.01）等方面均优于地高辛组，且患者住院时上也更短（P<0.05）。由于地高辛仅仅对静息状态下心率控制有效，因此仅作为治疗房颤的二线用药。

目前指南推荐，对于已经使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶钙离子拮抗剂心率仍控制不佳者，可考虑联合地高辛治疗。β受体阻滞剂对于控制房颤心室率尤其运动、儿荼酚胺兴奋所致的快速房颤效果更佳，地高辛的正性肌力作用可以弥补β阻滞剂使用早期的负性肌力作用，故两者合用优于任何药物单用。由此可见，地高辛仅在静息状态下应用可以降低房颤患者的心室率，应用范围更为局限。

2.3 地高辛增加房颤患者的死亡率

地高辛能否为房颤患者带来较好的预后正受到质疑，然而近年来的一些研究证实地高辛甚至可以增加房颤患者的死亡率。Whitbeck等利用AFFIRM试验的数据，通过多元比例危险率模型技术（multivariate cox proportional hazards models）充分结合患者生存率、临床基线数值变化等因素，分析后指出无论是否合并心力衰竭（心衰），应用地高辛治疗房颤患者全因死亡率、心血管病死亡率及心律失常死亡率将分别增加37%、35%和61%.GjesdaI等研究发现，应用地高辛进行治疗的房颤患者，较对照组患者死亡率更高，为255/3911（6.5%）对141/3418（4.1％）。另一项30例非瓣膜病性房颤患者的对照实验发现，地高辛组患者内皮选择素的水平及血小板活化程度较对照组明显升高，提示房颤患者应用洋地黄类药物可能导致更多卒中及心血管事件的发生。

2.4 地高辛增加房颤易感性

地高辛对于房颤并无转律作用。有两项完整的临床研究，分别探讨了地高辛与安慰剂和其他抗心律失常药对房颤转复的效果，结果提示地高辛对于促进窦性心律恢复基本无效。Hirschl等在对376例新近发生房颤患者的药物转律试验中发现，单用地高辛的房颤转复率仅为19％，远低于指南推荐的氟卡尼（95%）、伊布利特（76%）及胺碘酮（35%）。相反，由于地高辛通过提升迷走神经张力及增加房室结阻滞程度来降低心室率，其迷走神经作用缩短了动作电位不应期的时程，导致心房对纤颤更为敏感，反而增加房颤发生的概率。假设是电复律后的患者并给予地高辛治疗，有研究提示，地高辛组患者房颤的复发概率是对照组患者的2.3倍，并且房颤发作时程更长。

3. 地高辛对房颤伴心衰的治疗

房颤的血流动力学影响，如舒张性心衰可减少舒张灌注时间（心室率偏快），限制心房向心室灌注，对心功能产生不利影响，而地高辛因其减慢心率及正性肌力作用应用于房颤且伴有收缩功能不全型心衰的患者。然而地高辛并不能降低患者活动时的心室率，因此并不能提高心衰患者的运动耐量，在房颤合并心衰的治疗中也受到限制。

Fauchier等入组了1269例房颤合并心衰的患者，其中402例单独应用地高辛控制心室率，260例单独应用倍他乐克片，189例合用两种药物，其余则使用安慰剂治疗。统计结果提示，单独应用地高辛并没有带来更高的存活率（P=0.55），而联用β受体阻滞剂不仅可以有效控制静息和运动状态下心室率，还可以降低死亡率。

欧洲心脏病学会房颤指南中提出，β受体阻滞剂在房颤伴心衰患者心室率的控制方面效果优于洋地黄制剂，且相比单独应用地高辛，β受体阻滞剂配合地高辛使用可降低死亡率。故美国心脏病学学会/美国心脏协会指南指出，如今地高辛仅用于合并心衰、左室功能障碍或者静息状态下需要控制心室率的患者。虽然地高辛对于房颤合并心衰患者具有一定的疗效，但仅推荐作为β受体阻滞剂治疗心衰的辅助用药。

4. 地高辛临床应用的风险

房颤患者通常应用多种药物联合治疗，尽管地高辛并不通过肝脏CYP-450系统代谢，而与其他房颤治疗常用药物的相互作用依然存在。研究显示，在给予决奈达隆治疗永久性房颤的患者中合用地高辛，可增加地高辛血药浓度33%，达到0.9～1.2 ng/ml.另外还有包括胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米等在内的抗心律失常药物通过与地高辛相互作用提高其血药浓度，而地高辛浓度超过1.2ng/ml将伴随心血管疾病死亡率的显著增高。

美国心脏病学会指南提出，地高辛最常见的不良反应是剂量相关的室性心律失常、房室传导阻滞以及窦性停搏。另外，人体中50%～70%的地高辛通过肾脏代谢。然而，房颤患者中老龄患者所占比例较高，假如剂量应用不当且不对血药浓度及血钾水平动态监测，易造成地高辛在体内的蓄积，增加药物中毒的风险，对于终末期肾病的患者更是如此。Chan等对120864例接受血液透析治疗患者的分析发现，其中接受地高辛治疗的患者将增加28%的死亡率。此外应用地高辛可增加女性乳腺癌的发生率（OR=1.39，95%CI：1.32～1.46）。

5. 结语

地高辛是一种风险较大的药物，过去广泛而大量的应用于临床源于医生对其危险性认识普遍不足。对于房颤心室率的控制，地高辛的作用有限，甚至增加患者的死亡率和房颤的易感性。对于合并心衰的患者，地高辛也不能提高运动耐量，改善预后。地高辛因其复杂的药代动力学及狭窄的治疗窗口，临床上应注意个体化用药，尤其对于老年及肾功能不良患者谨慎应用，临床医生应该重新定位地高辛在房颤治疗中的作用。