NEJM：陈子江团队证实第三代试管婴儿技术PGT-A不宜在常规人群中应用
2021-11-25 MedSci原创 MedSci原创
今天，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表山东大学附属生殖医院陈子江院士领衔的一项辅助生殖临床试验结果，文题为Live Birth with or without Preimplantation Ge
今天，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表山东大学附属生殖医院陈子江院士领衔的一项辅助生殖临床试验结果，文题为Live Birth with or without Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy（胚胎植入前非整倍体检测与否的活产率比较）。自2016年以来，陈子江团队已在NEJM发表3篇、在Lancet发表1篇关于辅助生殖临床研究的论著。 以往研究发现通过胚胎植入前非整倍体检测（PGT-A）选择胚胎有望改善第一次胚胎移植后的妊娠结局。然而，与常规体外受精（IVF）相比，PGT-A可否够提高累积活产率仍不确定。为此开展了这项研究。 在此项多中心、随机对照试验中，研究者将年龄20~37岁，并且有≥3枚优质囊胚的不孕症女性随机分配至PGT-A组或常规IVF组。PGT-A组通过二代测序筛选出3枚囊胚，常规IVF组按照形态学评分选择3枚囊胚，之后依次进行单囊胚移植。主要结局是随机分组1年内最多3次胚胎移植后的累积活产率。我们假设PGT-A组的累积活产率不比常规IVF组高出7%以上，也就是常规IVF与PGT-A相比的非劣效性界值为7%。 共计1212例患者被随机分组，每组606例。PGT-A组468名女性（77.2%）和常规IVF组496名女性（81.8%）活产（绝对差异，-4.6个百分点；95%置信区间[CI]，-9.2~-0.0，P<0.001）。两组的累积临床妊娠丢失率分别为8.7%和12.6%（绝对差异，-3.9个百分点；95% CI，-7.5~-0.2）。 两组随机分组至活产所需时间相似。PGT-A组中活产需要移植的胚胎平均数量为1.2±0.4枚，而常规IVF组为1.3±0.6枚。PGT-A组的累积临床妊娠丢失发生率为8.7%，常规IVF组为12.6%（率比，0.69；95% CI，0.49～0.98）。两组获得良好活产结局的夫妇比例相似。分别对每次胚胎移植后的妊娠结局进行组间比较，结果显示两组的活产率、生化妊娠率、临床妊娠率、持续妊娠率和妊娠丢失率均相似（表S2～S5）。常规IVF组有更多女性进行了第2次或第3次胚胎移植：常规IVF组和PGT-A组分别有192名和119名女性进行了第2次胚胎移植，分别有49名和5名女性进行了第3次胚胎移植。 两组的中度或重度卵巢过度刺激综合征、异位妊娠、产科或围产期并发症、先天性异常的发生率均相似 两组的产科和新生儿并发症及其他不良事件的发生率相似。 这项研究发现，在有3枚或3枚以上优质囊胚的女性中，常规IVF的累积活产率不劣于PGT-A（ClinicalTrials.gov注册号为NCT03118141。） 当然，本试验有一些局限性。我们只纳入了活产预后良好的女性，其中PGT-A组只检测了3枚胚胎，而且1年内最多只有3次移植被纳入试验。因此，结果可能不适用于预后不良的女性（如反复流产或反复着床失败的女性），也不适用于有更多胚胎可供检测和移植的情况。此外，我们对所有患者均实施卵胞浆内单精子注射，这可能并未反映许多IVF的常规操作，并且可能限制本试验结果的普遍适用性。此外，每组均有5%～6%的患者偏离了试验方案，最常见的原因是在冷冻胚胎移植前自然受孕或移植2枚囊胚。然而，符合方案分析的结果与意向治疗分析的结果总体一致，但符合方案分析受限于不能反映随机分配的两组之间的比较。 新英格兰杂志在同期配发的评论中指出，Cochrane综述发现“PGT-A应用于临床的25年间，尚无设计合理的研究令人信服地证明PGT-A在累积活产率等方面有明确益处”，所以“现有证据不足以支持在常规临床中应用PGT-A。” ，陈子江团队这项研究结果进一步证实了上述结论。而且PGT-A这项价格昂贵，且有创的技术。这项研究表明，对PGT-A需要谨慎使用，尤其是对有潜在危险的新型生殖技术进行深入研究。 这项研究之所以能发表在新英格兰杂志上，有几个关键因素：
（1）研究终点的选择极其重要。之前已经注册或发表的试验在设计上多选择首次PGT-A的结局作为观察指标。而本项研究采用累积活产率。累积活产率则可全面反映一个治疗周期的最终治疗结局，因此是评估临床治疗成功率的最重要指标，也是国际上近年来普遍认可的更具临床价值的指标。
（2）PGT-A技术支持平台保持相对稳定与统一。
（3）另外，本项研究针对20~37岁人群，这部分人群应用PGT-A存在争议。虽然在高龄人群或有遗传指征人群中，PGT-A可能有价值。本项研究证实了<38岁且预后良好的不孕症患者，PGT-A并不优于常规的IVF。
原始出处：
Yan J, Qin Y, Zhao H, Sun Y, Gong F, Li R, Sun X, Ling X, Li H, Hao C, Tan J, Yang J, Zhu Y, Liu F, Chen D, Wei D, Lu J, Ni T, Zhou W, Wu K, Gao Y, Shi Y, Lu Y, Zhang T, Wu W, Ma X, Ma H, Fu J, Zhang J, Meng Q, Zhang H, Legro RS, Chen ZJ.Live Birth with or without Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy.N Engl J Med. 2021 Nov 25;385(22):2047-2058
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Shi Y, Sun Y, Hao C, Zhang H, Wei D, Zhang Y, Zhu Y, Deng X, Qi X, Li H, Ma X, Ren H, Wang Y, Zhang D, Wang B, Liu F, Wu Q, Wang Z, Bai H, Li Y, Zhou Y, Sun M, Liu H, Li J, Zhang L, Chen X, Zhang S, Sun X, Legro RS, Chen ZJ.Transfer of Fresh versus Frozen Embryos in Ovulatory Women.N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):126-136
Qin Y, Zhang F, Chen ZJ.BRCA2 in Ovarian Development and Function.N Engl J Med. 2019 Mar 14;380(11):1086
Wei D, Liu JY, Sun Y, Shi Y, Zhang B, Liu JQ, Tan J, Liang X, Cao Y, Wang Z, Qin Y, Zhao H, Zhou Y, Ren H, Hao G, Ling X, Zhao J, Zhang Y, Qi X, Zhang L, Deng X, Chen X, Zhu Y, Wang X, Tian LF, Lv Q, Ma X, Zhang H, Legro RS, Chen ZJ.Frozen versus fresh single blastocyst transfer in ovulatory women: a multicentre, randomised controlled trial.Lancet. 2019 Mar 30;393(10178):1310-1318
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