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Lancet Respir Med:非小细胞肺癌中使用表观遗传预测抗PD-1治疗反应

2018/8/11 作者:xiangting   来源:MedSci原创 我要评论0

对晚期非小细胞肺癌NSCLC)使用抗程序性死亡-1(PD-1)治疗改善了患者的生存率。然而,相当大比例的患者对该治疗没有反应。这项研究分析了DNA甲基化谱的使用,以确定抗PD-1治疗对IV期NSCLC患者的疗效。

这是一项多中心研究,从法国、西班牙和意大利的15家医院招募成年患者,这些患者经组织学证实为IV期NSCLC,并在疾病过程中曾接受过PD-1阻断治疗。研究结构包括1个发现队列,用于评估表观遗传特征与PD-1阻断临床获益之间的相关性,以及2个验证队列,用于评估假设的有效性。首先在使用nivolumab或pembrolizumab治疗患者肿瘤样本的发现组中建立基于微阵列DNA甲基化标记(EPIMMUNE)的表观基因组谱。在一组独立的患者中验证EPIMMUNE标记。通过单甲基化测定在验证队列中对衍生DNA甲基化标记进行验证。主要研究结局是无进展生存率和总生存率。使用Kaplan-Meier方法估计无进展和总生存率,并使用对数秩检验计算组间差异。研究人员构建了一个多因素Cox模型来识别与无进展和总生存率独立相关的指标。

2014年6月23日至2017年5月18日之间,从142名患者中获得样本:发现队列34名,EPIMMUNE验证队列47名,以及衍生甲基化标记队列61名(T细胞分化因子叉头蛋白P1 [FOXP1])。使用抗PD-1治疗的IV期NSCLC患者的EPIMMUNE标记与无进展生存率(风险比[HR] 0.010,95%CI 3.29×10-4-0.0282;p=0.0067)和总生存率改善相关(0.080,0.017-0.373; p=0.0012)。EPIMMUNE阳性标记与PD-L1表达、存在CD8 +细胞或突变负荷无关。EPIMMUNE阴性肿瘤富含肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞、癌症相关成纤维细胞和衰老内皮细胞。EPIMMUNE阳性标记与EPIMMUNE验证队列中的无进展生存率改善相关(0.330,0.149-0.727; p=0.0064)。在FOXP1验证队列中,FOXP1的未甲基化状态与无进展生存率(0.415,0.209-0.802;p=0.0063)和总生存率改善相关(0.409,0.220-0.780; p=0.0094)。EPIMMUNE标记和未甲基化FOXP1与不接受免疫治疗肺癌临床获益无关。

这项研究表明,NSCLC肿瘤的表观遗传环境表明哪些患者最有可能从nivolumab或pembrolizumab治疗中获益。FOXP1的甲基化状态与经验证的预测性生物标志物相关,如PD-L1染色和突变负荷,这可以更好地选择能从PD-1阻断中获益的患者,未来应有前瞻性研究对其预测值进行评估。

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所属期刊:LANCET RESPIR MED 影响因子:21.466 期刊论坛:进入期刊论坛
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