钱红纲教授：肝癌的系统治疗

肝癌是我国常见的恶性肿瘤，发病率排第四，死亡率排第三。超过60%的肝癌患者发现就是晚期，丧失了手术机会，只能依靠系统治疗延长生存时间。系统治疗主要是指药物等全身治疗为主的治疗，广义上讲也包括在全身治疗下联合局部治疗（例如放疗、介入等）。原发性肝癌是指起源于肝脏组织的恶性肿瘤，90%以上是肝细胞肝癌，其余有肝内胆管细胞癌和混合型肝癌等类型，本文“肝癌”仅指肝细胞癌。

除部分早期患者外，多数肝癌患者均需要进行系统治疗。肝癌系统治疗的前提是要求患者对基础肝病进行控制，从而保持较好的肝脏功能，使患者可以耐受针对肿瘤的治疗。

1 基础肝病及病因的治疗

（1）抗病毒治疗

由于我国的肝癌85%以上都和乙肝病毒感染相关，因此无论肿瘤是否切除，均需要对乙肝进行检测及控制。已有许多文献证实控制乙肝可有效减少肝癌的发生，因此越来越多的学者赞同肝癌患者应该终身抗病毒治疗。除监测谷丙转氨酶（ALT）等肝功酶学指标的变化外，患者应监测病毒载量，在医生指导下进行抗病毒治疗，降低病毒复制水平，延缓肝硬化发展并最终减少肝癌的发生 ^[1]。

（2）肝功能状态的维持

肿瘤治疗往往需要较好的肝脏功能才能保证正常的药物代谢，发挥药物疗效的同时不产生严重的毒副作用。肝功能的评价不能仅仅是参考肝功酶学的数值，而应是一个结合多方面影响因素的系统评价体系。目前临床较为常用的是Child-Pugh肝功能分级。有文献认为肝功能分级是肝癌治疗方法选择的重要参考，更是肝癌预后的独立影响因素^[2]。因此，在治疗肝癌同时，应密切监测肝功能变化，随时给予相应的保肝治疗。

（3）其他因素

不恰当饮酒导致的酒精性肝病，目前是全球第二大肝癌死亡原因。减少饮酒次数，降低饮酒量，或者戒酒，能够有效降低肝癌的发生率 ^[3]。

罹患肝癌后，常会感觉乏力、行动迟钝等。此时的营养支持能够维持体力，提高对抗肿瘤治疗的耐受能力。同时积极对症治疗，减轻痛苦。适当的体育运动和充足睡眠，心理安抚等，能够帮助提高患者战胜肿瘤的信心和决心。

2 抗肿瘤药物治疗

主要适用于①中晚期肝癌患者；②联合介入、放疗、消融等方法综合应用；③一部分失去手术机会或不适合手术的患者；④介入治疗无效的患者^[4,5]。

（1）靶向治疗

即针对某一基因位点作为标靶的药物治疗。目前最常用的是酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）或（和）包括作用于肿瘤血管的药物。如仑伐替尼、多纳非尼、贝伐珠单抗等。单用靶向治疗的有效率通常不超过20%。

（2）免疫治疗

肝癌常用的免疫治疗主要是指免疫检查点抑制剂，PD-1/PD-L1,CTLA-4等。例如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等。国产的药物有卡瑞利珠单抗、普特利单抗等。单用免疫治疗的有效率通常也是不超过20%的。

（3）靶向联合免疫治疗

即上述靶向和免疫治疗药物的联合应用。目前常用的组合有：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（TA方案）、帕博利珠单抗联合仑伐替尼（可乐组合）等。免靶联合的有效性一般认为在30-40%，显著高于免疫或者靶向的单药应用，从而实现“1+1>2”。

（4）两种免疫治疗药物联合应用及双抗免疫药物的应用

前者包括度伐利尤单抗联合替西木单抗，帕博利珠单抗/纳武利尤单抗联合伊匹木单抗等；后者包括KN046、卡度尼利单抗等。双免联合的临床数据目前仍然较少，多数学者认为其客观有效率并不比免靶联合提升明显，加上CTLA-4的副作用较PD-1/PD-L1更为严重，目前的结论并不支持其作为晚期肝癌一线治疗药物组合，但是在免靶联合治疗耐药后，部分患者还是可以考虑双免组合的。

（5）化疗

尽管肝癌全身化疗作为标准治疗之一写入了指南，但是由于其副作用较大，疗效甚微，临床较少应用。然而肝癌局部灌注化疗（HAIC）的效果，尤其在结合免靶药物全身治疗后，还是比较惊艳的。一些II期临床试验中,客观缓解率甚至超过60%。因此，一些中心将HAIC+免靶的组合作为转化治疗的常用方案，但是笔者认为，仍需要更多的临床试验和更大的样本量验证这一治疗方式的获益程度。

（6）抗肿瘤系统治疗药物联合手术、介入、放疗、射频消融等局部治疗方法组合应用

由医生根据肿瘤大小、数目、分布情况等、肝功能状态以及全身状态等多种因素，综合判断治疗的组合方式。一般认为，在全身治疗控制满意的基础上，加上局部治疗，进一步减少肿瘤负荷或达到根治切除，将使患者更大受益。

（7）中医中药

针对不同时期的肝癌，进行辨证论治，选择不同作用的中医中药验方进行治疗。目前最常用的中成药物有槐耳颗粒、金龙胶囊等^[6]。

综上所述，肝癌的系统治疗不仅要包括抗肿瘤的治疗也要包括基础肝病的治疗。医生将根据患者具体的病情进行综合判断，系统治疗，方能取得更好的疗效，使患者最大受益。

参考文献

[1] Kim SK, Fujii T, Kim SR, et al. Hepatitis B Virus Treatment and Hepatocellular Carcinoma: Controversies and Approaches to Consensus[J]. Liver Cancer, 2022, 11(6):497-510. DOI: 10.1159/000525518.

[2] D'Avola D, Granito A, Torre-Aláez M, et al. The importance of liver functional reserve in the non-surgical treatment of hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2022, 76(5):1185-1198. DOI: 10.1016/j.jhep.2021.11.013

[3] Turati F, Galeone C, Rota M, et al. Alcohol and liver cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective studies[J]. Ann Oncol, 2014, 25(8):1526-1535. DOI: 10.1093/annonc/mdu020.

[4] 国家卫生健康委员会.原发性肝癌诊疗指南（2022年版）[J].中华外科杂志,2022,60(4):273-309. DOI:10.3760/cma.j.cn112139-20220217-00068.

[5] Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, et al. Hepatocellular carcinoma[J]. Nat Rev Dis Primers, 2021, 7(1):6. DOI: 10.1038/s41572-020-00240-3.

[6] Liu X, Li M, Wang X, et al. Effects of adjuvant traditional Chinese medicine therapy on long-term survival in patients with hepatocellular carcinoma[J]. Phytomedicine, 2019, 62:152930. DOI: 10.1016/j.phymed.2019.152930.