宫颈癌筛查与疫苗并重，撑起女性健康保护伞
2018-06-27 MedSci MedSci原创
宫颈癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，但也是目前唯一病因明确、且可以通过HPV疫苗接种及定期筛查实现早期发现、早期治疗。随着九价HPV疫苗在中国有条件批准，公众对宫颈癌预防的重视程度得到前所未有的提升。日前，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会主办的第四届全国阴道镜与宫颈病理学（CSCCP）大会于深圳召开，此次大会由CSCCP主任委员、北京大学人民医院魏丽惠教授担任大会主席，以“推进子宫颈癌
宫颈癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，但也是目前唯一病因明确、且可以通过HPV疫苗接种及定期筛查实现早期发现、早期治疗。随着九价HPV疫苗在中国有条件批准，公众对宫颈癌预防的重视程度得到前所未有的提升。
日前，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会主办的第四届全国阴道镜与宫颈病理学（CSCCP）大会于深圳召开，此次大会由CSCCP主任委员、北京大学人民医院魏丽惠教授担任大会主席，以“推进子宫颈癌三级预防”为主题，聚焦中国宫颈癌防治体系建设。大会邀请200余位来自国内外妇产科学专家就宫颈癌防治的最新指南、临床应用等进行了精彩报告和经验分享，共有近2000名相关专业人士参加了大会。
接种HPV疫苗女性同样需要定期进行宫颈癌筛查
研究发现，90%的宫颈癌病例都是由人乳头状瘤病毒（HPV）导致1,2,3。目前已经鉴定出超过100种HPV型别，WHO已明确与癌症相关的高危型别有13种。宫颈鳞癌中以HPV16型为主，而在宫颈腺癌中以HPV18为主，所占比例高达32%—50%。
根据2017年中国《子宫颈癌综合防控指南》，一级预防的主要措施是开展健康教育和适龄女性接种HPV疫苗；二级预防是对25岁及以上女性定期开展宫颈癌筛查、宫颈癌前病变的诊断与治疗；对于已经接种过HPV疫苗的女性仍然需要定期进行筛查；三级预防主要是根据临床分期开展适宜的手术、放疗、化疗及姑息疗法。
“预防HPV感染和干预HPV感染后的疾病进程是HPV感染防治的关键。HPV疫苗可以从根本上阻断HPV传播，是特异、有效的预防措施。但对于已经感染了相应HPV型别的人群不再具有保护作用，必须在高危HPV感染之前进行接种。”魏丽惠教授强调，“而且接种疫苗目前尚不能预防所有高危HPV型别，因此，有性生活的女性，无论是否接种过疫苗都需定期进行宫颈癌筛查，以实现早诊早治，降低宫颈癌的发病率及死亡率。”
上图：北京大学妇产科学系名誉主任、CSCCP主任委员魏丽惠教授
中国《子宫颈癌综合防控指南》同样强调接种HPV疫苗的人群仍应根据特定年龄的推荐方案同非疫苗接种者一样定期接受子宫颈癌筛查。具体到我国各个年龄段女性HPV疫苗应用后的防控策略，魏丽惠教授还建议：对于青春期及生育年龄女性应做到筛查与接种并重，疫苗接种与否均需定期进行筛查；对于45岁以上的女性，更强调定期筛查的意义和重要性，提高筛查覆盖率是关键。
HPV16/18分型检测完善宫颈癌筛查流程
2012年至今，美国宫颈癌相关指南的筛查策略不断更新，日趋重视HPV16/18分型检测在初筛中的作用。美国最大规模临床研究ATHENA和荷兰VUSA筛查项目数据显示，HPV16/18分型检测结果为阳性的患者三年内宫颈上皮内瘤变3+级（CIN3+）累计发生率分别为21.6%和26.1%，远远高于其他高危型HPV阳性患者。4ATHENA研究进一步发现，细胞学检查结果阴性而HPV16/18阳性的女性，发生CIN2及以上病变的绝对风险分别为13.6%及7.0%，也远高于其他高危型HPV阳性患者。5
《2016年美国妇产科医师学会（ACOG）第157号实践指南》推荐25岁及以上年龄女性采用美国食品药品监督管理局（FDA）批准的HPV检测方法进行初筛，可以考虑作为现今基于细胞学的筛查方法的替代。同时，指南建议HPV检测需立即分型HPV16/18，对HPV16或18阳性患者直接进行阴道镜检查。
《2017年ASCCP阴道镜共识》明确提出对于转诊阴道镜的极低风险女性，不建议无目标的活检。这一人群指的是细胞学HSIL以下、无HPV 16/18 型感染的证据、完全正常的阴道镜印象（无醋白、化生或其他可见异常）； 锥切或者阴道镜下多点活检应用于至少符合以下两点：细胞学提示HSIL、HPV16和/或HPV18阳性、阴道镜检查为高级别病变。6
2017年发布的《中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识》和《中国子宫颈癌综合防控指南》均指出，不论是HPV和细胞学的联合筛查路径还是高危型HPV初筛路径，都只针对HPV16/18进行分型检测。一项在我国7大区19家医院开展的全国多中心研究显示，中国各个地区共计1，244例宫颈癌都以感染HPV16/18为主，占到约85%。7
浙江大学医学院附属妇产科医院王新宇教授指出：“HPV16/18分型检测满足宫颈癌在初筛阶段对高灵敏度以及高阴性预测值的要求，能够避免对一过性HPV感染及其相应良性病变的不必要干预，是分流转诊阴道镜的重要依据。”
上图：浙江大学医学院附属妇产科医院王新宇教授
罗氏诊断cobas® 4800 HPV检测符合《子宫颈癌综合防控指南》对高危型HPV检测产品的要求，以CIN2+作为研究判定终点，检测CIN2+和CIN3+的灵敏度均≥90%，且经过ATHENA研究的严格验证，是唯一被FDA批准用于一线初筛的HPV检测方法。
p16/Ki-67双染与p16组织学检测优化宫颈癌分流、诊疗
宫颈癌初筛之后，需要通过合理的分流管理，找出真正需要做阴道镜检查的患者。研究发现，当生物标志物p16和Ki-67同时表达时，说明细胞周期失调，强烈提示已有高级别宫颈癌前病变。根据2015版Besthesda（The Besthesda System for Reporting Cervical Cytology）指南， p16/ki-67双染检测具有和细胞学检测相当的特异性，同时具有高敏感性，是更有效的分流方法。
CINtec® PLUS双染检测能够同时检测出HPV持续感染后过度表达的p16和Ki-67，经过染色，当有1个细胞的细胞质为棕色且细胞核为红色，不论细胞学形态如何，即判读为p16/Ki-67双染阳性，提示患者应进行阴道镜检查。
王新宇教授指出：“通过鲜明的颜色从众多细胞中识别出异常细胞，减轻了病理医生的工作强度，为区分潜在高级别病变患者提供了客观的检测指标，弥补了现有宫颈癌细胞学检测的不足，有效帮助HPV阳性人群进行下一步精准的分流管理。”
ATHENA后续研究的纵向临床研究数据显示，在≥25岁的HPV阳性患者中，p16/Ki-67双染阴性患者发生CIN3+的三年累积风险（3.9%）明显低于初筛时细胞学阴性患者（6.4%），由此证实双染色法检测阴性患者的安全性较高。
对于如何指导宫颈癌临床诊疗方面，p16组织学检测在提高病理诊断准确性具有重要的临床价值。2012年，美国病理学家协会（CAP）和ASCCP联合发布《下生殖道HPV相关的鳞状病变的命名标准化计划（LAST）指南》，最终认定p16是唯一有足够临床研究数据证实其可用于宫颈癌前病变诊断的生物标志物。CSCCP专家共识和2017《子宫颈癌综合防控指南》也推荐p16组织学检测用于鉴别低级别鳞状上皮内病变（LSIL）与HSIL，辅助病理医生进行诊断。
CERTAIN研究2018年最新数据显示，相较于单独依据HE染色，结合CINtec® p16检测诊断CIN2+病变灵敏度和特异性分别提高了11.5%和3.0%，判读一致性提高了近23%，降低了高级别病变的漏诊率。8国内一项针对CIN1患者随访的研究结果表明，p16阳性的CIN1患者向高级别进展的风险比阴性患者增加8倍4，证明p16检测对于CIN1患者预后也具有重要价值。
罗氏诊断宫颈癌整体解决方案集筛查（cobas® 4800 HPV检测）—分流（p16/Ki-67双染）—诊断（p16组织学检测）为一体，为临床提供了全面的宫颈癌检查策略，为宫颈癌早期诊断、危险分层与治疗管理提供灵敏、准确、完整的解决方案，符合现行各大指南推荐的筛查路径，满足临床诊疗需求，为患者带来全程获益。
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1、Burd， Eileen M. Human Papillomavirus and Cervical Cancer. Clinical Microbiology Reviews. 2003； 16：1-17.
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