肿瘤免疫治疗时代已经到来？
2012-05-24 卢秀玲 医师报
离最早研究者提出可以训练机体免疫系统自己杀伤肿瘤的理论，已经过去100 多年，该领域顶级专家认为，这一理论会在明后年最终证实自己。 美国Dana-Farber 癌症中心Glenn Dranoff 教授指出，“我们已经进入了一个新的时期，免疫治疗将成为抗肿
离最早研究者提出可以训练机体免疫系统自己杀伤肿瘤的理论，已经过去100 多年，该领域顶级专家认为，这一理论会在明后年最终证实自己。
美国Dana-Farber 癌症中心Glenn Dranoff 教授指出，“我们已经进入了一个新的时期，免疫治疗将成为抗肿瘤治疗非常重要的组成部分，免疫治疗领域一定还会带给我们更多惊喜和信心”。
目前有两种免疫治疗制品已经面市。Ipilimumab（Yervoy）作为黑色素瘤治疗领域一匹黑马横空出世，成为黑色素瘤治疗领域重大突破，去年获批。另一种为Dendreon 公司的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（Provenge），不过Sipuleucel-T 在上市两年后遇到了销售管理上的失策及医生嫌麻烦而处方较少的窘境。
接下来的一年间，至少十几种免疫治疗药物或疫苗将进入中晚期临床试验，肿瘤免疫治疗将出现大的转机。美国国立癌症研究所Jeffrey Schlom 教授指出，其中有几种可能会获得成功，一旦获FDA 批准，应用将十分广泛。被寄予厚望的有丹麦生产的前列腺癌疫苗、葛兰素史克研发的肺癌疫苗、Amgen公司试验的黑色素瘤疫苗。
沉寂百年的理论：终破茧成蝶
美国Dana-Farber 癌症中心Glenn Dranoff 教授指出，“我们已经进入了一个新的时期，免疫治疗将成为抗肿瘤治疗非常重要的组成部分，免疫治疗领域一定还会带给我们更多惊喜和信心”。
目前有两种免疫治疗制品已经面市。Ipilimumab（Yervoy）作为黑色素瘤治疗领域一匹黑马横空出世，成为黑色素瘤治疗领域重大突破，去年获批。另一种为Dendreon 公司的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T（Provenge），不过Sipuleucel-T 在上市两年后遇到了销售管理上的失策及医生嫌麻烦而处方较少的窘境。
接下来的一年间，至少十几种免疫治疗药物或疫苗将进入中晚期临床试验，肿瘤免疫治疗将出现大的转机。美国国立癌症研究所Jeffrey Schlom 教授指出，其中有几种可能会获得成功，一旦获FDA 批准，应用将十分广泛。被寄予厚望的有丹麦生产的前列腺癌疫苗、葛兰素史克研发的肺癌疫苗、Amgen公司试验的黑色素瘤疫苗。
沉寂百年的理论：终破茧成蝶
调动机体免疫系统杀伤肿瘤的理论，可追溯到19 世纪90 年代，William Coley 教授发现，某些术后感染的肿瘤患者转归较好，他推测感染引起的机体免疫反应帮助杀伤了肿瘤。尽管疫苗或免疫治疗真正变成现实推后了100 多年，但我们对如何获得有效的抗肿瘤免疫治疗有了充分的了解。对免疫治疗疗效评价标准，需要重新定义。尽管延长生存一直是金标准，但许多抗肿瘤药物试验终点定为肿瘤消退、肿瘤生长延迟或疾病进展延迟（PFS）等。不过Ipilimumab 和Sipuleucel-T 成功延长了患者生存，并未通过延长PFS 或带来肿瘤消退等（图2）。
美国纪念Sloan-Kettering 癌症中心Jedd Wolchok 教授指出，总生存是准确的研究终点指标，肿瘤本身可能因为充满免疫细胞反而显得更大。因此必须考虑到这些生物学反应，建议采用新的疗效评价标准。
Ipilimumab 是第一种显示可延长晚期恶性黑色素瘤患者生存的药物（图1），临床试验显示平均可延长4 个月的总生存，有20% 的患者可持续缓解非常长的时间，有的患者已生存满9年。这是免疫系统杀伤肿瘤的最有力佐证。有人将这称为治愈。Wolchok 教授指出这样认为不很合适，有些患者接受Ipilimumab治疗5 年后扫描结果与5 年前相似，也就是说这类患者身上，肿瘤变成了一种慢性病，患者带瘤生存，提示免疫系统可在肿瘤与机体之间创造一种很好的平衡。
Ipilimumab作用机制
治疗药物从两枝独秀到百花齐放
以前研究者认为只有黑色素瘤和肾癌有对免疫治疗反应的潜质，但这是错误的，目前肺癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、脑部肿瘤均有临床试验在探讨免疫治疗疗效。虽然基础理论还是训练患者机体免疫系统杀伤肿瘤，不过研究者积累了对免疫系统的最新的了解。也有关于疫苗联合治疗的探讨，如Ipilimumab 联合罗氏公司新的靶向药物Zelboraf（靶向黑色素瘤特异性基因突变）。MD Anderson 癌症中心PatrickHwu 教授指出，Zelboraf 有较高的缓解率， 但缓解持续时间并不长；I p i l i m u m a b 治疗没有较高的缓解率， 但有些患者可近似治愈。联合两种药物， 或可达到较高、较长时间的缓解。不过看完联合治疗的费用，Hwu 可能就不会那么乐观了。Ipilimumab 一周期耗费12 万美金，Zelboraf 需5.6 万美金。有研究正致力于筛选Ipilimumab 治疗最大获益的人群。
Ipilimumab 是CTLA-4 调动机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，另一个免疫系统调动机制为可通过PD-1，基于该因子的免疫治疗正被Bristol-Myers 和默克等公司进行探讨。
疫苗的作用机制略有不同，sipuleucel T 疫苗等通过调控机体的免疫系统，激活或增强机体抗肿瘤免疫反应，更有效地杀伤肿瘤，好处是毒性很小、可延长患者生存，这正是肿瘤患者需要的良好的生活质量。
不过目前为止， 大家对免疫治疗仍不十分看好，开发肺癌疫苗的公司就有投资者撤出16% 资金的事情发生，认为疫苗开发还是不入流，不被看好，除非再有成功案例出现。一个非常有希望的就是BavarianNordic 公司的前列腺癌疫苗Prostvac，Schlom 教授认为该疫苗是最有希望的。该疫苗最初由NCI 开发，Ⅱ期临床试验显示可延长8.5 个月的总生存，是当初sipuleucel T 总生存获益的两倍。若该获益得到正在进行中的大样本研究证实，将是治疗上的一大进步。
重获商机或意味着重获生机
Ipilimumab 的获批及其他一些进展，也使得此前被边缘到小生物公司的一些免疫治疗重新被大制药公司相中，去年Amgen 公司花了15 亿美金购买了两个有免疫治疗制品的公司.
有分析学家指出， 探讨免疫治疗用于早期肿瘤患者，或许通过预防复发可能会获得较好效果。但这样的研究需要几年时间才能得到结果，因此一般公司都选择在较晚期患者中开展试验，这样可以比较快地拿到结果。若机体免疫系统可被赋予长期的监测功能，便可发挥长期的监测杀伤肿瘤的作用。一种乳腺癌疫苗Neuvax 就正被探讨术后早期应用的疗效。免疫系统
通常需要几个月的时间来完成杀伤肿瘤的“装备”，因此必须给免疫系统留出这样的时间来，也就是说免疫治疗用于那些预期寿命很短的患者，是没有意义的。 Schlom 教授也指出，之前该领域研究都是在非常晚期的患者中开展，这类患者免疫系统被化疗和放疗严重破坏掉了，免疫治疗屡屡失败也难免。
Hwu 教授指出，免疫治疗的关键性时刻到来了，不是我们过去几年变聪明了，是我们长期努力的结果得到了回报。
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