透视2023ESC心衰指南焦点更新： 心衰治疗的历史性突破

《2023ESC急性和慢性心力衰竭（心衰）诊断和治疗指南焦点更新》(简称《2023ESC焦点更新》)涉及慢性心衰［主要为射血分数保留的心衰(HFpEF)和射血分数轻度降低的心衰(HFmrEF)］、急性心衰、心衰合并症，以及心衰药物应用，主要为钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)。ESC急性和慢性心衰指南（简称ESC指南）通常以5年为一个周期，用于指导此后5年的心衰管理。在2021年ESC指南发表后仅隔2年便进行若干更新，实属罕见。但又在情理之中，正如其在前言中所表述，旨在为未来几年若干焦点问题提出更新的推荐，作为心衰从业及相关人员参考。显然，2021年ESC心衰指南在这些问题的处理上，推荐意见己落后于心衰研究的新进展，尤其在广受关注的若干目标人群处理上，改变之基础已然形成，更新之推出时不我待。

慢性心衰药物治疗的新突破

心衰这两年药物治疗的变化之大可谓地动山摇。临床研究提供了新证据，疗效可靠的新药已产生，传统药物的进一步探索获得了新信息，由此产生心衰治疗的新理念和新策略喷薄而出，从而全面改变了心衰治疗的格局，一个全新的充满希望的心衰时代如旭日东昇。这个时代的特性是什么？从Khan MS等为《Circulation:Heart Failure》撰写的社论中可以有所领悟：“现在是SGLT-2i治疗心衰的时代！”，并“呼吁要战胜临床惯性”(The time is now for SGLT-2i for heart failure--A call to overcome clinical inertia。)

《2023ESC焦点更新》推荐SGLT-2i达格列净或恩格列净应用于HFpEF患者，以降低因心衰住院(HHF)和心血管(CV)死亡的风险(Ⅰ，A)

如果说心衰是CV疾病的顽强堡垒，那么HFpEF就是心衰领域最顽固的未攻克堡垒。SGLT-2i的出现带来了希望，但2021ESC指南并未推荐其用于HFpEF，这是可以理解的。此前SGLT-2i虽已在HFrEF研究中证实有效，但尚未有针对HFpEF的临床研究信息，只能依据已有的临床资料，或未获阳性结果试验之事后分析提供的证据，建议考虑使用沙库巴曲缬沙坦（血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，ARNI）（PARADIGM-HF，2013年）、螺内酯（TOP-CAT，2013年及其更新的结果）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）缬沙坦（CHARM-Preserved试验，2003年）（均为Ⅱ,B）。而2022年美国ACC/AHA/HFSA心衰管理指南（简称美国心衰指南）之所以将SGLT-2i作为主要药物推荐(Ⅱ，A)，优先于ARNI、螺内酯和ARB，则是由于有了EMPEROR-Preserved试验(2021年)结果的证据，这项大样本随机对照试验(RCT)主要纳入HFpEF患者，恩格列净和安慰剂比较，主要终点HHF和CV死亡，及其主要组分HHF发生风险均显著降低。这是首次证实一种药物在传统药物基础治疗优化下加用，可显著改善HFpEF患者的预后，具有突破性价值。推荐级别并不高，仅一项大样本RCT，且主要终点的另一组分CV死亡风险的降低差异未达显著性。DELIVER试验(2022年)也是一项大样本RCT，与EMPEROR-Preserved试验一样，主要纳入HFpEF患者。结果表明，主要复合终点CV死亡和HHF的风险，达格列净组较安慰剂组显著降低18％（HR 0.82,95％CI 0.73~0.90,P＜0.001）;HHF(包括因心衰急诊)的风险显著降低21％（HR 0.79,95％CI 0.69~0.91，P＜0.001）。

DELIVER和EMPEROR-preserve试验除分别应用达格列净或恩格列净外，两者十分相似，纳入对象均为左室射血分数(LVEF)＞40%的患者，排除标准和主要复合终点均相同，结果也完全一致。两项试验合计样本量逾万例，汇总分析结果显示，SGLT-2i降低主要终点风险20%(HR 0.80；95%CI 0.73~0.87，P<0.0001)，HHF降低26%（HR 0.74；95%CI 0.67~0.83，P<0.0001)，CV死亡(不包括不明原因死亡)呈降低趋势12%（HR 0.88；95%CI 0.77~1.00，P=0.052)；可缓解心衰症状和临床状况，且在起始治疗后数月内即可奏效；这种获益在预设的亚组中具有一致性。这两项研究中均含有大量HFpEF(LVEF 50%~59%)患者，对这些患者的汇总分析结果显示与总体人群同样获益，主要终点风险显著降低21%(HR 0.79;95%CI 0.68~0.93,P =0.003)。这就进一步夯实了SGLT-2i治疗HFpEF患者有效的证据，达到A级水平。 

《2023 ESC焦点更新》推荐了HFpEF的治疗路径

诊断明确的患者首先应用利尿剂、SGLT-2i，并积极处理心衰病因、CV与非CV合并症。在这个路径中ARNI、螺内酯或ARB并未列出，显然因为在2021年ESC指南中也已推荐。这一推荐的路径与2022美国指南基本一致，有症状的HFpEF患者可应用利尿剂(1类)、SGLT-2i(2a，指中等强度推荐，利大于弊)、ARNI(2b类，指弱强度推荐，利大于弊)、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)(2b类)和ARB(2b类)。差异在于SGLT-2i推荐级别不高，显然由于当时证据还不够。

值得指出的是，DELIVER试验和EMPEROR-preserve试验及两者的荟萃分析结果，CV死亡均未显著降低。很可能与LVEF＞40％尤其HFpEF患者群体存在显著异质性相关，提示在应用SGLT-2i和利尿剂基础上，仍有症状的患者可加用螺内酯、ARNI或ARB，并加强对不同亚型患者的特殊治疗，可相得益彰。

《2023 ESC焦点更新》推荐SGLT-2i达格列净或恩格列净应用于HFmrEF患者，以降低HHF和CV死亡的风险(均为Ⅰ，A)。

2017ESC指南首次提出“射血分数中间范围”(LVEF 41%~49%)的心衰(HFmrEF)，作为第3种慢性心衰类型。2021ESC指南将其更名为“射血分数轻度降低的心衰”，英文缩写不变，未推荐应用SGLT-2i，其理由同HFpEF。实际上国内外学者对HFmrEF一直存在争议，因欠缺病因、病理生理学和临床特征的充足依据，甚至质疑是否可作为一种独立的心衰类型。不过，在无法证伪时，姑且承认其客观存在，亦不失为权宜之举。此外，此型患者对药物治疗呈现不尽一致的反应，部分患者金三角类有效，但其中LVEF较高的患者，预期获益减少。直至2021美国指南，有鉴于EMPEROR-Preserved试验纳入的心衰人群包括HFmrEF，才建议考虑应用SGLT-2i（Ⅱ，B）。DELIVER试验同样也纳入包括HFmrEF的心衰人群。这两项包括大量HFmrEF患者研究的汇总分析的结果表明，主要终点风险显著下降22%（HR 0.78;95%CI 0.67~0.90,P<0.001)，故基于与HFpEF同样缘故，《2023ESC焦点更新》提高了推荐和证据级别，可谓顺理成章。

《2023焦点更新》推荐了HFmrEF的治疗路径

诊断明确的患者首先应用5种药物，利尿剂(Ⅰ,C)、达格列净/恩格列净(Ⅰ,A)、ACEI/ARB/ARNI(Ⅱ，B)、MRA(Ⅱ,B)和β受体阻滞剂(Ⅱ，B)。这一推荐也与HFrEF基本一致，提示HFmrEF心衰人群与HFrEF相似;亦与2022年美国心衰指南推荐的治疗方案基本一致，只是后者囿于当时的证据有限，SGLT-2i的推荐级别不高(2b，指弱强度推荐，利大于弊)。

心衰药物治疗的新策略

急性心衰药物治疗的新策略

《2023ESC焦点更新》推荐强化治疗策略

要求患者出院前启动GDWT(遵循指南的药物治疗)和快速递增剂量，并在出院后6周内均应密切随访，可以降低HHF和CV死亡(Ⅰ，B)。

这一治疗策略并非新出现的，实际上国内外心衰指南/共识大多已有相似的建议。《2023 ESC焦点更新》推荐的新意体现在更为积极，要求以更快速度和达到更大剂量，即如STRONG-HF试验(2022年)那样。这是一项多中心随机、开放标签的研究，纳入急性心衰住院患者，强化治疗组随机后ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂和MRA即起始应用，并递增剂量要求出院前达到目标剂量的1/2，出院后6周达到目标剂量。结果表明，强化组药物最终达到目标剂量的比率显著高于常规组(ACEI/ARB/ARNI 55%：2%,β受体阻滞剂49%：4%，MRA 84%∶46%);主要复合终点180天的HHF和CV死亡发生率，强化组(15.2%)较常规组(23.3%)显著降低34%(矫正RR 0.66,95%CI 0.50~0.86,P=0.021)，HHF显著降低46%(矫正RR 0.56，95%CI 0.38~0.81，P=0.011);健康相关的生活质量评分和患者自我报告的生活质量，观察性指标如血压、心率、NYHA分级和NT-proBNP水平等均有所改善，但全因死亡率无差异。不良反应发生率强化组高于常规组（41%∶29%），但严重不良反应则两组相似，致死性不良事件很低。试验因获益而提前中止，有益结果可见于HFrEF或HFpEF患者。依据STRONG-HF试验结果产生了急性心衰患者传统GDMT药物强化治疗的新理念和策略，意义重大，影响深远。

值得讨论的问题

《2023ESC焦点更新》中并未说请楚或谈及下面3个问题，现提出一些意见，以供参考和讨论。

推荐的适用人群选择须审慎

STRONG-HF试验存在局限性，一是纳入患者有高度选择性，如筛查时须有NT-proBNP升高(＞2500 pg/ml)，随机前至少降低10%，提示常规治疗有效。二是药物起始和递增过程在严格监控下。三是常规组药物剂量达标率很低，可能有利于强化组。不过，这种情况在真实世界中普遍存在；剂量的显著差异不正是说明药物治疗优化即剂量优化确有必要吗？这些局限性不会影响强化治疗的合理性，但提示并不适合所有的急性心衰住院人群，患者病情和血流动力学不稳定，需要依据血压、血钾水平和肾功能损害的风险，尤其耐受性，酌情选择适宜患者；在实施中应特别关注充血的症状和体征、血压、心率、NT-proBNP、血钾水平和估计肾小球滤过率(eGFR)的变化。

肾素-血管紧张素(RAS)抑制剂中ARNI也适用

ACEI/ARB/ARNI均可采用。其中对ARNI的应用有一个认识过程。PIONERE(2019年)和TRASITION试验(2019年)中均证实，ARNI可在出院前后患者的起始或在未用过ACEI或ARB患者中的初始应用，并安全递增达到目标剂量或耐受剂量。但2021ESC指南仍持保留态度，推荐级别仅ⅡB；2022美国指南则未推荐ARNI用于急性或尚不稳定的心衰。显然这两个指南认为这两项研究虽具探索性意义，但不足以成为推荐的可靠证据，直至STRONG-HF试验才促使《2023ESC焦点更新》推荐了ARNI。

SGLT-2i应可应用

STRONG-HF试验的另一局限性是未验证SGLT-2i的疗效，因而《2023ESC焦点更新》未予推荐。实际上在该试验之前，SGLT-2i尚未广泛使用。EMPHUS (2022年)和SOLOIST-WHF(2020年)两项试验结果的分析表明，急性心衰住院患者在病情稳定和出院前，或出院后早期应用SGLT-2i也是合理和合适的，从而对该药赋予全新的认识。前者纳入急性心衰住院患者，随访90天结果显示，主要终点临床结局(死亡人数、心衰相关事件、HHF或KCC评分)恩格列净组较安慰剂组的获益显著增加36%。这项探索性研究采用既往心衰研究中少见的胜率(win ratio)设计方法，结果具有可信性。后者研究对象为出院前或出院后3天的糖尿病失代偿性心衰患者。索格列净与安慰剂比较，显著降低主要复合终点CV死亡和HHF风险33%。这两项研究证实此类患者可有效和安全应用SGLT-2i，尤其传统药物可能出现的低血压、高血钾、肾功能损害等问题少见，故早期应用具有合理性，可改善症状和稳定病情，中长期也有助于降低HHF和CV死亡风险。

糖尿病和慢性肾病(CKD)患者药物治疗的新策略

糖尿病伴CKD患者(糖尿病肾病，DKD)CV事件发生率很高，应用降压、降糖、ACEI/ARB后病情仍会进展和发生心血管事件。CKD或DKD患者如何处理？2022美国指南并未指明。《2023 ESC焦点更新》首次明确和积极推荐此类患者应用SGLT-2i和新型MRA非奈利酮。

应用SGLT-2i以预防DKD患者发生HHF和CV死亡(Ⅰ，A)

美国FDA在2022年4月批准了SGLT-2i达格列净的CKD新适应证，包括DKD和非DKD患者，国家药品监督管理局同年8月30日也批准了类似的适应证，均根据DAPA-CKD试验(2020年)结果及其事后拓展分析(2022年)，其阳性结果也得到随后另一项临床试验的证实(EMPA-KIDNEY，2022年)。

这两项均为CKD应用SGLT-2i的大样本RCT研究。前者纳入患者中68%为DKD，试验药物为达格列净;后者纳入更广泛的CKD患者，DKD占31%，试验药物为恩格列净。两项研究的结果均证实SGLT-2i可使患者获益。达格列净显著降低主要复合终点(eGFR降低＞50%、终末期肾病、肾性或心脏性死亡)的风险达39%，降低HHF和CV死亡风险29%。恩格列净显著降低包括肾病进展、终末期肾病或CV死亡的主要复合终点风险29%，全因住院14%，但全因死亡、HHF或CV死亡未显著降低。晚近SGLT-2i试验的荟萃分析结果显示，心衰伴DKD人群应用该药与安慰剂相比，HHF和CV死亡风险显著降低，但CKD而不伴糖尿病患者则无差异。

应用非奈利酮以降低心衰发生HHF的风险(Ⅰ，A)

推荐主要依据晚近的两项应用非奈利酮治疗DKD的临床研究，基础治疗包括降糖和最大剂量的RAS阻滞剂。结果表明非奈利酮显著降低了肾病进展和事件的主要终点风险18%，降低CV事件为主的关键二级终点14%，但HHF风险未降低(FIDELIO-DKD试验，2020年)。另一项研究结果相同，非奈利酮与安慰剂组比较，平均随访3.4年，显著降低了主要复合终点(心血管死亡、非致死性心肌梗死或脑卒中、HHF)的风险13%(HR 0.87，95%CI 0.76~0.98；P=0.03);亚组分析提示获益主要来自显著降低了HHF风险(3.2%：4.4%；HR 0.71；95%CI 0.56~0.90)，而CV事件未减少(FIGARO-DKD研究,2021年)。两项研究的汇总分析表明，非奈利酮可显著降低CV复合事件(CV死亡、非致死性心肌梗死或脑卒中、HHF)的风险14%(HR 0.8；95%CI 0.78~0.95,P=0.0018);降低HHF风险22%(HR 0.78；95%CI 0.66~0.92,P=0.003)。高血钾发生率较高(10.8%：5.5%)而严重事件和停药很少，但仍值得关注。

SGLT-2i在心衰应用的新认识

《2023ESC焦点更新》推动和催生了SGLT-2i治疗整体心衰人群的新理念和新策略，夯实了其在众多心衰药物中领头羊的地位。

SGLT-2i适用于慢性心衰各种类型的患者

SGLT-2i治疗的5项主要临床试验(DAPA-HF、EMPEROR-Reduced、EMPEROR-reserved、DELIVER、SOLOIST-WHF)的荟萃分析表明，与安慰剂组比较，SGLT-2i可显著降低主要终点风险23%（HR 0.77;95%CI 0.72~0.82,P＜0.0001)。这些试验包括HFrEF、HFmrEF和HFpEF，提示SGLT-2i对各种类型心衰患者治疗均有效。

SGLT-2i适用于不同LVEF心衰患者

DELIVER试验在LVEF＞60%或＜60％的心衰人群中获益无明显差异。DAPA-HF和DELIVER两项试验结果的汇总分析中LVEF＜40%或＞40%所有心衰患者均获益，达格列净显著降低CV死亡14%(HR 0.86，95%CI 0.76~0.97，P=0.01)。在DELIVER和EMPEROR-Preserved两项试验的汇总分析表明：SGLT-2i显著降低主要终点风险，在HFmrEF患者中（共4099例，其中DELIVER 2116例，EMPEROR-Preserved 1983例)为22%（HR 0.78;95%CI 0.67~0.90,P<0.001);在HFpEF患者中（共4314例，其中DELIVER 2256例，EMPEROR-Preserved 2058例)为21%(HR 0.79;95%CI 0.68~0.93，P=0.003);在LVEF正常(≥60%)的心衰患者中(共3838例，其中DELIVER 1891例,EMPEROR- pserved,1947例)为19%(HR 0.81;95%CI 0.69~0.96,P=0.01)。提示SGLT-2i对各种LVEF水平心衰患者的治疗均有效。

SGLT-2i可用于极为广泛的心衰患者

适用于慢性心衰各种类型和各种LVEF的患者，诊断明确的心衰患者应立即应用;尚不稳定的心衰包括急性心衰住院患者病情稳定后和出院前，以及出院后早期(1~2周)和易损期(3个月内)均可起始，并以较快的速率递增(Ⅰ，A)，这与金三角药物应用方法迥异，具有重要的临床意义。