Nature：给癌细胞“上户口”，科学家们找到了抗癌新思路
2019-04-25 不详 学术经纬
人类对于癌症的认知总是呈螺旋式上升。过去，我们简单地以为癌症按发病部位区分，长在肺部的都是肺癌，长在胃部的都是胃癌。在这种简单粗暴的认知下，只要是同一个部位的癌症，医生们往往都会采用一刀切的治疗方案。而随着人类基因组的测序完成，我们在精准医学上取得了巨大的进步。现在我们知道，即便是同一个部位的癌症，背后可能也有不同的致癌突变。对此，我们需要使用不同的靶向药进行治疗。同理，病发于不同部位的多种癌症，
人类对于癌症的认知总是呈螺旋式上升。过去，我们简单地以为癌症按发病部位区分，长在肺部的都是肺癌，长在胃部的都是胃癌。在这种简单粗暴的认知下，只要是同一个部位的癌症，医生们往往都会采用一刀切的治疗方案。而随着人类基因组的测序完成，我们在精准医学上取得了巨大的进步。现在我们知道，即便是同一个部位的癌症，背后可能也有不同的致癌突变。对此，我们需要使用不同的靶向药进行治疗。同理，病发于不同部位的多种癌症，背后可能带有相同的遗传变异。在这种情况下，“广谱”抗癌药可以同时对多种癌症进行治疗。今日，顶尖学术期刊《自然》上刊登的一项研究，则让我们对癌症的认知又深了一层——病发于不同部位的癌细胞，可能会带有截然不同的代谢通路。而阻断这些代谢通路，就有望让我们对这些癌症进行治疗。
这项研究由加州大学圣地亚哥分校的Paul S. Mischel教授主导，任兵教授与Vineet Bafna教授团队共同参与合作。研究中，科学家们将目光投向了一类叫做NAD的小分子上，它在氧化还原反应中起到了传递电子的关键作用，是细胞代谢所不可或缺的。在哺乳动物细胞中，一共有三种合成NAD的代谢通路，而不同细胞选择具体通路的机制则尚没有得到很好的阐明。
为了研究癌细胞会选择哪一条NAD合成通路，研究团队做了一场大规模的分析。他们分析了7000多个来自肿瘤的样本，以及2600多个来自正常组织的样本，涉及的组织类型高达19种。然后，他们应用数学建模，并在细胞实验和小鼠实验中验证假设，想要总结出特定的规律，探索癌细胞选择NAD合成通路的秘密，从而寻找潜在的治疗方案。谁也没有想到，癌细胞居然在这个生死攸关的问题上偷起了懒……
正常细胞内的不同NAD合成通路
在正常细胞中，一种叫做NAPRT的酶是合成NAD的关键。研究人员们发现，如果一类正常组织里，NAPRT的表达水平较高，来自这种组织的癌细胞，就会大量表达这种酶。这使得这些癌细胞几乎完全依赖于这一条合成通路来产生NAD。分析表明，前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃肠道癌症等，都存在这一现象。与之相反，如果某种正常组织本身的NAPRT表达量不高，来源于这类组织的癌细胞就会依赖其他的NAD合成通路来生存。这是什么概念呢？简单讲，普通细胞能从3种NAD合成通路里选择一种使用，而“偷懒”的癌细胞则会盯着一条通路不放。如果给癌细胞“上户口”，找到它们的来源，并抑制癌细胞内的这条NAD合成通路，就能杀死癌细胞。理论上说，由于可以选择其他通路，普通细胞受到的潜在影响会比较有限。
在细胞实验和小鼠实验中，这种治疗思路得到了检验
为了验证这一想法，研究人员们使用了一种抑制剂，来抑制特定NAD合成通路。细胞实验表明，它的确可以减少NAD的合成，并抑制癌细胞系的生长。而这些抑制剂对于不采用这条通路的正常细胞，其影响几乎可以忽略不计。在小鼠的卵巢癌模型中，这一治疗思路的可行性也同样得到了确认。接受治疗的小鼠，其肿瘤内的NAD水平出现下降，肿瘤生长也得到了抑制。“我们的工作在不同肿瘤类型中，找到了肿瘤细胞特异的NAD代谢通路，并能对其进行靶向。这为将来具有特异性、选择性、不影响正常组织、且有巨大潜力的癌症治疗方法奠定了基础。”本研究的通讯作者Mischel教授点评道。
原始出处：
Sudhir Chowdhry，et al.NAD metabolic dependency in cancer is shaped by gene amplification and enhancer remodelling.Nature.24 April 2019
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