第 7 个世界脓毒症日，我们离攻克 Sepsis 还有多远？
2018-09-15 佚名 重症医学
2018 年 9 月 13 日，第 7 个 “世界脓毒症日”。 在过去的 20 年中，尽管我们对脓毒症的认知和治疗水平得到了明显提高，但截至目前，在全球范围内，脓毒症仍然是巨大的疾病负担 —— 无论是发病率、病死率抑或是脓毒症幸存者可能面临的终生伤残。
2018 年 9 月 13 日，第 7 个 “世界脓毒症日”。
在过去的 20 年中，尽管我们对脓毒症的认知和治疗水平得到了明显提高，但截至目前，在全球范围内，脓毒症仍然是巨大的疾病负担 —— 无论是发病率、病死率抑或是脓毒症幸存者可能面临的终生伤残。
世界脓毒症日的创立旨在提高公众和专业人士对脓毒症的认知，提高脓毒症患者的生存率。那么在其创立的第 7 个年头，我们距离攻克脓毒症还有多远？
近期，“拯救脓毒症运动”（Surviving Sepsis Campaign, SSC）研究委员会在 Critical Care Medicine 杂志刊文阐述了脓毒症和脓毒症休克领域需要优先考虑的 26 个研究方向，涵盖抗感染、液体管理、辅助治疗等多个方面，而这其中最亟待研究的是如下 6 大问题：
1是否应经验性应用抗生素联合治疗？
早期、合理应用抗菌药物有助于降低脓毒症患者的死亡率，而抗生素联用通常基于两点考虑：增强治疗效果、减少细菌耐药。尽管有很多观察性研究的证据，目前对于脓毒症患者是否应该接受抗生素联合治疗还没有得到高质量 RCT 的佐证。
因而，未来应设计大样本、高质量的 RCT 以检验抗生素联用能否降低脓毒症或脓毒症休克患者的死亡率。当然，鉴于不同抗生素组合的效果可能有差别，不同地区的细菌耐药情况也存在差异，研究设计时需要考虑到这一因素。
脓毒症可以说是一种“时间敏感”的疾病状态，诊断或治疗的推延可能导致死亡率的增加。目前影响脓毒症快速诊断的关键在于需要通过细菌培养确认病原菌以及获取药敏结果。近些年开发出一些快速诊断技术，如细菌 DNA 检测、快速耐药菌检测、抗菌谱检测等，但因费用、准确率等问题而未得到广泛应用。
未来的研究方向，一方面需要验证现有快速诊断测试是否有助于脓毒症快速诊断，并对比各种方法的优劣；另一方面，可以探索快速诊断测试是否有助于抗生素的管理，包括何时起始、何时升级、何时降级、何时停药等。
3容量复苏的理想终点是什么？如何标定？
液体复苏是脓毒症的基本治疗原则之一，然而液体管理的获益和潜在的风险需要妥善平衡。目前 SSC 指南推荐，对于脓毒症导致低灌注的患者应在最初 3 小时内给予静脉输注 30ml/kg 的晶体液，这一标准化的方法可能有助于临床管理，但理想的情况下，针对不同的患者需要进行个体化的治疗。
那么液体复苏的临床参考指标是什么？是否存在理想的终点？临床实践中如何滴定（包括剂量、输注速度、停止指征等）？液体复苏初始治疗的最佳剂量是什么？在资源受限的环境下如何调整液体管理策略？这些问题都是需要在未来的研究中进行探索的。
4精准医学能应用在脓毒症的治疗中吗？
目前为止，精准医学对于脓毒症的治疗仍然是遥远的憧憬。尽管有过根据单一生物标志物筛选特定患者的尝试，比如 MONARCS 研究筛选 IL-6>1000pg/ml 的患者并给予抗-TNF 单抗治疗，但对于脓毒症患者更广泛的表型划分、筛选则缺少数据，更鲜有将其用于治疗的研究。
未来，脓毒症治疗迈入精准医学的第一步是要描绘出这一患者人群的临床和生物学异质性，比如，脓毒症患者的免疫功能异常可以是明显的促炎级联反应，也可表现为严重的免疫抑制。在治疗探索方面，最有希望早期用于临床的可能是糖皮质激素的精准应用，包括筛选合适患者、选择恰当时机以及给予合适的剂量。
5如何识别器官功能障碍？
Sepsis 3.0 的标准基于 SOFA 评分进行器官功能障碍的评估，但一方面，用于评分的临床指标很大程度上基于主观判断，另一方面，这些临床指标只是替代指标而非真正与器官功能相关的“金标准”，比如肌酐之于肾功能、血压之于循环功能、Glasgow 昏迷量表之于神经功能等。
未来的研究应着眼于解决脓毒症器官功能障碍缺乏临床判断的“金标准”这一问题，这可能需要在动物模型与临床观察之间进行转化研究。
6脓毒症远期并发症率和死亡率的预测因素？
目前已有的一些研究表明，患者年龄、性别、烟草使用、急性期器官功能障碍的程度和数量等因素可能与脓毒症后远期并发症的发生相关，然而不同研究的结果不尽相同，而脓毒症与远期并发症之间的关联也缺乏确切的证据。
未来需要开展更多关于脓毒症死亡率评估的研究，包括针对疾病前病史轨迹及各种混杂因素、设置合理对照进行研究分析，明确特定危险因素与脓毒症特异性死亡率的相关性。最后，在确定了潜在、可干预的危险因素后，可以设计相关的干预性试验进行验证。
距离彻底攻克脓毒症，或许我们还有相当长的路要走，正如从研究设想到研究落实，再到将研究成果转化为真正的临床实践同样需要经历漫长的过程，但我们也有理由相信，将研究成果转化为临床实践的努力一定会带来更好的结果。
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