新合成的线粒体DNA会引发炎症
2019-04-08 佚名 中洪博元生物
当免疫细胞识别出感染的一般特征时，如存在于多种细菌中的脂多糖(LPS)分子，先天免疫反应就会进行防御。然而，不适当地释放先天免疫反应会导致自身免疫紊乱。更好地了解先天免疫反应是如何调控的，可能会改善此类疾病的临床治疗。钟等人在198页的报告中指出，线粒体细胞器中的DNA合成在触发先天免疫反应中起着关键作用。线粒体可以调节免疫功能细胞对感染和组织损伤有反应。例如，这些细胞器可以产生促炎或抗炎信号
当免疫细胞识别出感染的一般特征时，如存在于多种细菌中的脂多糖(LPS)分子，先天免疫反应就会进行防御。然而，不适当地释放先天免疫反应会导致自身免疫紊乱。更好地了解先天免疫反应是如何调控的，可能会改善此类疾病的临床治疗。钟等人在198页的报告中指出，线粒体细胞器中的DNA合成在触发先天免疫反应中起着关键作用。
线粒体可以调节免疫功能细胞对感染和组织损伤有反应。例如，这些细胞器可以产生促炎或抗炎信号通过改变代谢产物的水平产生的克雷布斯循环，或通过改变活性氧(ROS)的产生水平。越来越多的例子被发现线粒体功能以意想不到的方式被重新利用炎症信号。
炎症小体是一种多蛋白复合物，在先天免疫反应期间在免疫细胞中聚集。当炎症相关酶caspase-1分裂并激活炎症蛋白如IL-1β时，它提供防御功能。含有NLRP3蛋白的炎症小体可以在被称为巨噬细胞的免疫细胞中形成，并且在这类炎症小体的装配或启动是相当清楚的：如果脂多糖与巨噬细胞表面的受体蛋白TLR4结合，则NF-κB通路的信号传导增加。这一原因导致NLRP3和IL-1β前体表达的增加。
然而，引发炎症激活的过程当半胱天冬酶-1被招募到炎症小体中并帮助产生炎症蛋白时，还不完全清楚。令人费解的是，许多高度多样化的分子线索能够触发这一步。然而，来自实验研究的提示表明，这些线索可能最终通过与线粒体活性氧（氧化线粒体DNA所需的活性氧）高水平相关的线粒体途径起作用，以及氧化线粒体DNA的释放，氧化线粒体DNA与炎症小体结合。
线粒体DNA与含有炎症小体的NLRP3结合对于炎症小体的激活是必要的。钟和他的同事对老鼠进行了研究，以评估这种线粒体DNA的可用性是否可以调节炎症。作者对动物进行基因工程改造，使其免疫细胞缺乏线粒体DNA复制所需的蛋白质tfam。这导致线粒体DNA丢失，导致炎症激活缺陷。当作者将合成的氧化线粒体DNA从缺乏tfam的动物体内转移到体外培养的巨噬细胞中时，这种激活的炎症小体对LPS信号作出反应。
作者研究了有丝分裂对先天免疫触发的感知如何导致线粒体DNA合成。他们报告说，与TLR4结合的脂多糖激活了一种驱动CMpk2酶表达的途径，这种酶是产生三磷酸胞苷（CTP）所必需的。钟和他的同事将小鼠巨噬细胞设计成缺乏CMPk2，并发现这种细胞缺乏炎症激活。尚不清楚CMPk2和线粒体CTP池如何作为巨噬细胞线粒体-DNA合成的控制点。
为了追踪新制造的线粒体DNA，作者在体外培养的巨噬细胞中引入了一个标记的DNA构建块。当这些细胞接收到炎症激活信号，如脂多糖时，新制备的DNA被发现与炎症相关，DNA序列分析证实了它的线粒体基因。有趣的是，作者没有找到证据表明氧化的DNA必须是线粒体DNA才能与炎症相关。引入氧化的核DNA也可以起到同样的作用，这表明氧化的DNA是关键信号。
钟和他的同事的工作填补了炎症小体的启动和激活之间的空白，表明新合成的线粒体DNA可以产生氧化的线粒体DNA片段，这些片段从细胞器中排出，激活含有NLRP3的炎症小体。他们的核心结论是令人信服的；然而，这些发现的牢固性不可避免地将我们的注意力集中在那些仍然不确定的点上。
一个有趣的问题是新合成的线粒体DNA的性质。作者的研究结果表明，这是由通常复制线粒体DNA的聚合酶产生的，但尚不清楚整个线粒体DNA序列是否被复制，或者一旦有足够的DNA产生炎症信号，复制是否过早终止。新形成的线粒体DNA是否特别容易受到氧化损伤？可能是新合成的DNA缺乏对通常与线粒体DNA结合的类核蛋白的保护，从而增加了对活性氧的暴露？
作者将氧化核苷酸8-羟基-2_-脱氧鸟苷作为一种产生氧化线粒体DNA的方法引入体外培养的细胞中。这种核苷酸在氧化DNA中常见，但也有许多其他类型的氧化DNA修饰，探索其中哪一种可以激活炎症体将是一件有趣的事情。
DNA氧化所需的活性氧是如何产生的？默认的假设是非特异性细胞器损伤产生活性氧。然而，这是有争议的。我怀疑在NLRP3炎症过程中线粒体的活性氧的产生-一些激活可能和线粒体DNA合成过程一样被调节。可能是脂多糖刺激后积累的琥珀酸分子被氧化导致线粒体活性氧的产生。
另一个值得未来研究的领域是氧化线粒体DNA如何释放到细胞质中。作者提出了一个合理的建议，即大的有丝分裂孔可能提供一个出口路径。一个可能的原因是线粒体通透性过渡孔，其形成是对增加的ROS12水平的反应。然而，还有其他的可能性需要考虑：例如，线粒体可以释放含有氧化DNA和蛋白质的微泡。
作者对含有NLRP3的炎症小体的激活的洞察立即提示了抗炎药物的开发目标。研究的一个领域是抑制炎症过程中的cmpk2，作者发现的其他部分途径也值得考虑作为目标。
线粒体和先天免疫系统炎症信号之间另一个有趣的联系的发现可能反映了细胞器作为细菌细胞的早期进化起源。这种固有的差异性可能使线粒体在被先天免疫系统识别为外来物方面有了先机。
在第238页，dhir等人14报告了从有丝分裂软骨中释放的双链RNA作为抗病毒信号。这提供了一个额外的例子，线粒体核酸释放到细胞质可以作为一个信号触发防御响应。
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