JAMA：依维莫司不能提高晚期肝癌患者总体存活率（EVOLVE-1研究）

据7月2日发表在《美国医学会杂志》上的一则研究披露，尽管有着强有力的临床前数据，但与安慰剂相比，药物依维莫司（Everolimus）未能在患晚期肝癌的病人中提高总生存率。

晚期肝细胞性肝癌（HCC;这是肝癌中的一个类型）患者的总体存活中位数不到一年，这在很大程度上是因为没有有效的治疗方法。药物索拉非尼是唯一的显示能在晚期HCC病人中改善总体存活率的系统性治疗药物。根据文章的背景资料，在临床前模型中，依维莫司可阻止肿瘤进展并提高存活率。

波士顿市哈佛医学院马萨诸塞州总医院癌症中心的Andrew X. Zhu, M.D., Ph.D.及其同事将546名晚期HCC成年患者随机性地分派接受依维莫司（n = 362）或安慰剂（n = 184）；这些病人的HCC在使用索拉非尼期间或之后仍然在进展或他们对索拉非尼治疗不耐受；这两组病人都结合使用了最佳的支持性治疗，并一直持续到疾病进展或对毒性变得无法耐受。来自17个国家的病人是在2010年5月至2012年3月间加入这项第三期的研究中的。

研究人员发现这2组间在总体存活率上没有显著的差异：在依维莫司组有303例死亡（占83.7%），而在安慰剂组则有151例死亡（82.1%）。依维莫司组的总体存活中位数为7.6个月，而在安慰剂组为7.3个月。疾病控制率（有着完全或部分最佳总体反应或疾病稳定的病人百分比）在依维莫司组为56.1%，而在安慰剂组则为45.1%。

文章的作者写道：“来自这项研究[EVOLVE-1]的结果扩大了晚期HCC第三期研究中的失败名录，它凸显了对这种癌症进行有效治疗的研发所遭遇的挑战。”

研究人员指出，EVOLVE-l以及其它失败的第三期研究提出了数个重要的教训，它们包括要评估来自第二期试验的功效信号是困难的；替代终点——如进展时间、无疾病进展存活及反应率——不能始终一致地预测第三期试验中的总体存活率；及临床及生物学的异质性困难会影响HCC中标靶疗法的性能。“在没有良好表征及得到验证的预测性生物标记时，如果第三期试验是在未经挑选的人群中开展的话，靶制剂可能会继续有失败的高风险。

MedSci小编：

Everolimus作为mTOR抑制剂，不仅具有免疫抑制作用，还具有诱导细胞自噬的作用。而肿瘤细胞的过度自噬，可能会诱导细胞死亡，这是Everolimus用于肿瘤治疗的重要的分子细胞机制，因此，在NSCLC，神经内分泌肿瘤等多种肿瘤中尝试采用Everolimus等mTOR抑制剂治疗肿瘤。在部分肿瘤中取得不错的疗效。

然而，自噬对细胞的作用是双向的，虽然能诱导细胞自噬性死亡，同样还能诱导细胞自噬性存活。尤其当细胞损伤时（如经过化疗，放疗等打击），通过诱导自噬，可能促进肿瘤细胞的存活，这种双向作用决定了临床上使用mTOR抑制剂的困难。可能在不同的时期使用Everolimus，疗效会有所差异。但目前就临床证据而言，还难以发现其中的规律。

原始出处：

Andrew X. Zhu et al.Effect of Everolimus on Survival in Advanced Hepatocellular Carcinoma After Failure of Sorafenib: The EVOLVE-1 Randomized Clinical Trial.JAMA. 2014; 312(1):57-67. doi: 10.1001/jama.2014.7189.