CELL METAB:胆固醇稳定TAZ表达,促进非酒精性脂肪肝炎
2020-04-08 MedSci原创 MedSci原创
至今为止,我们对于肝硬化性肝病如何转变为纤维化非酒精性硬脂性肝炎(NASH)的理解还不完全,这限制了治疗方案的选择。
至今为止,我们对于肝硬化性肝病如何转变为纤维化非酒精性硬脂性肝炎(NASH)的理解还不完全,这限制了治疗方案的选择。
在人NASH肝脏的肝细胞中,有两个表达升高的分子:一个是胆固醇,其与NASH的机理联系仍不完全清楚;另一个是TAZ,一种促进纤维化的转录调节剂,但其在NASH中的升高机制尚不清楚。
最近,研究人员发现,肝细胞胆固醇的增加会上调TAZ,并促进纤维化的NASH。ASTER-B/C介导的血浆膜胆固醇内化激活可溶性腺苷酸环化酶(sAC;ADCY10),触发钙-RhoA介导的途径,抑制β-TrCP/蛋白酶介导的TAZ降解。
在喂食富含胆固醇的NASH诱导性饮食的小鼠模型中,在肝细胞中特异性沉默ASTER-B/C、sAC或RhoA能够降低了TAZ,并改善纤维化NASH。
胆固醇-TAZ途径也存在于原代人肝细胞中,人NASH肝脏中的肝脏胆固醇、TAZ和RhoA之间的关联与该途径一致。
因此,肝细胞胆固醇通过增加TAZ,导致纤维化NASH,这可能是治疗干预的新靶点。
原始出处:
Xiaobo Wang et al. Cholesterol Stabilizes TAZ in Hepatocytes to Promote Experimental Non-alcoholic Steatohepatitis. Cell Metabolism (2020). DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.03.010
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