第一次发现免疫系统利用维生素B12对抗感染的机制
2020-03-03 佚名 生物通
密歇根大学医学院，哈佛大学的研究人员在最新一项研究中发现了一种特殊的机制：免疫系统使用的一种名为“衣康酸酯（itaconate）”的武器对抗结核杆菌。
一种名为衣康酸酯的防御性化合物是如何诱骗结核杆菌的呢？
全世界有将近18亿人感染结核分枝杆菌（Mtb），这是一种常见，且有可能致命的细菌，每年引起数百万例结核病。这种细菌已经与人类共同进化了数千年，为自己设计了从人类宿主中截取养分的方法，同样人类也进化出了复杂的反击方式。
密歇根大学医学院，哈佛大学的研究人员在最新一项研究中发现了一种特殊的机制：免疫系统使用的一种名为“衣康酸酯（itaconate）”的武器对抗结核杆菌。
针对结核杆菌的研究已经很多年，但最近科学家们才发现免疫系统在受到攻击时，会大量产生衣康酸酯。但到目前为止，衣康酸酯如何解除引起疾病的细菌武装还是一个谜。
Mtb隐藏在人体免疫细胞内，利用胆固醇获取生长和增殖所需的能量。在此过程中，细菌会产生一种有毒的中间体，称为丙酸酯，这种物质必须将其清除。
清除丙酸酯的一种方法依赖于源自人宿主的维生素B12。“B12是一种非常有趣的维生素，因为它是我们细胞所需浓度非常低的一种维生素，也许是维生素中最低的一种，但它对生命至关重要，”文章通讯作者，生物化学家Ruma Banerjee博士说。
60多年前，科学家就发现了一种具有生物活性形式的维生素，称为辅酶B12，它参与细胞代谢。辅酶B12可以在细菌和人类细胞中发生非常复杂的化学反应，因为它会释放自由基（未成对的电子），从而使化学反应变得很复杂。
通常，自由基非常不稳定，因此寿命短。 “在体内，自由基会引起细胞和DNA损伤，因为它们具有很高的反应性，” Banerjee说。辅酶B12产生的这对自由基（称为双自由基，biradical，生物通注）导致了一个问题，那就是酶如何能够包含和使用它。
研究小组证明衣康酸酯的活化形式，即衣康酸-辅酶A（itaconyl-CoA，生物通注），能阻断结核杆菌中B12依赖的途径，阻止其利用丙酸酯生长。“它诱使B12依赖性酶利用衣康酰辅酶A作为底物，然后导致其中一个自由基自己消失”，Banerjee说。
此外，itaconyl-CoA/coenzyme B12反应也产生了稳定的双自由基，双自由基持续了一个多小时，而不是迅速消失。因此文章的另外几位作者利用这个机制生成酶的晶体，解析它的3D结构。
“这是第一次看到这种双自由基。了解酶如何利用这种反应也许可以使我们改变方法的用途，并且在化学方面具有重要价值。”
这一新发现也可以解释为什么人群中只有3％至5％携带突变的基因。 Banerjee说：“ CLYBL基因突变的人没有明显的不良反应，只是其B12含量略低。”他推测这可能有助于对抗感染。
原始出处：M Ruetz et al. Itaconyl-CoA Forms a Stable Biradical in methylmalonyl-CoA Mutase and Derails Its Activity and Repair. Science (2019)
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