Cancer Res：天津医科大学张飞团队发现果糖促进胰腺癌进展的潜在机理

过量的果糖摄入与多种肿瘤的发生、进展和不良预后有关。更好地了解果糖在癌症中的作用机制可以促进更好的治疗和预防策略的发展。

2023年9月22日，天津医科大学张飞团队在Cancer Research 上在线发表题为“Fructose-induced mTORC1 Activation Promotes Pancreatic Cancer Progression through Inhibition of Autophagy”的研究论文，该研究探讨了果糖利用与胰腺导管腺癌( PDAC )进展之间的功能联系。果糖可以被PDAC细胞摄取和代谢，为PDAC细胞在葡萄糖缺乏条件下提供了一种适应性生存机制。GLUT5介导的果糖代谢维持了PDAC细胞在体内和体外的存活、增殖和侵袭能力。

果糖代谢不仅为PDAC细胞提供ATP和生物量，还赋予细胞代谢可塑性，使其更适应肿瘤微环境。机制上，果糖激活AMPK - mTORC1信号通路抑制缺糖诱导的自噬性细胞死亡。此外，果糖特异性转运体GLUT5在PDAC组织中高表达，并且是PDAC患者疾病进展的独立标志物。这些发现为果糖在促进PDAC进展中的作用提供了机制见解，并为靶向代谢治疗PDAC提供了潜在的策略。

胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)约占所有胰腺癌的90%，是最具侵袭性的实体肿瘤之一。有证据表明，PDAC的发生可能与吸烟、不健康饮食、环境污染和遗传因素有关。流行病学研究发现，糖尿病和慢性胰腺炎患者的胰腺癌发病率明显高于一般人群。尽管最近在诊断和治疗方面取得了进展，但由于其早期转移和化疗耐药，总体累积5年生存率低于9%，使得PDAC患者的治疗极具挑战性。迫切需要有效的预防策略，早期诊断和有效的全身治疗来降低PDAC的发病率，抑制其恶性进展，提高患者的生存率。因此，揭示导致PDAC起始和进展的机制将有助于确定诊断这种恶性肿瘤的新标志物以及新的治疗靶点。

果糖是一种单糖，化学式与葡萄糖相同，但结构不同。果糖广泛存在于水果、蜂蜜等天然食品中，也是高果糖玉米糖浆(HFCS)的主要成分。果糖作为所有天然糖中最甜的一种，被广泛用作加工食品中的甜味剂，近几十年来果糖的消费量急剧增加。果糖具有口味好、甜度高、升糖指数低等优点，因此一度被认为是“健康糖”，被广泛添加到饮料和食品中，以提升口感。例如大家经常喝的奶茶中加的糖，就以果糖为主。然而，果糖摄入过多会促进多种肿瘤的发生和恶性进展，并导致癌症患者预后不良。在所有碳水化合物中，高果糖摄入与乳腺癌的关系最为密切。对几项前瞻性研究的系统回顾和剂量反应荟萃分析表明，果糖摄入会增加患胰腺癌的风险。

摄入高果糖的女性患结肠癌的可能性是正常饮食女性的2.1倍，而男性患结肠癌的几率增加了27-37%。此外，高果糖摄入显著降低无病生存期并促进晚期结肠癌的复发。果糖的这种作用可能与它导致肠绒毛长度的增加有关，这在小鼠实验中已被证实与更高的风险有关结直肠癌和更大的肿瘤侵袭性。此外，果糖提供能量和生物量对癌细胞生长的影响，并通过下调来促进Warburg效应线粒体呼吸。尽管如此，果糖的具体机制促进肿瘤发生和进展仍有待阐明。

文章模式图（图源自Cancer Research ）

生理上，果糖被被动地吸收到肠腔通过葡萄糖转运蛋白5型(Glut5)主要在肝脏、肾脏和脂肪细胞中代谢。在大多数情况下，果糖首先通过KHK或HK催化在细胞内代谢然后通过糖异生重新合成为葡萄糖，或通过糖酵解整合到脂肪生成或氧化途径中。事实上，大多数正常组织很少表达果糖转运体Glut5，因此不能直接利用和代谢果糖。然而，很明显，肿瘤细胞表达Glut5并能够进行果糖。随着研究的深入，一些研究表明，肿瘤组织中Glut5的表达和果糖利用与肿瘤进展和患者预后相关。迄今为止，尚未有关于果糖摄入与胰腺癌进展关系的流行病学调查报道，对上述关系的实验研究也很少。

虽然有研究发现果糖通过增加体内核酸合成促进胰腺癌细胞增殖，但该研究缺乏必要的体内实验和临床样本检测来证实其发现。因此，果糖在胰腺癌中的作用还需要更深入的研究。基于此，该研究报告了果糖利用与PDAC进展之间的功能关联，证明Glut5在体内和体外介导的果糖代谢维持了PDAC细胞的存活、增殖和迁移能力。果糖代谢不仅为PDAC细胞提供ATP和生物量，还赋予细胞代谢可塑性，使其更能适应肿瘤微环境。在机制上，果糖通过调节AMPK-mTORC1信号通路抑制葡萄糖缺乏诱导的自噬并促进PDAC进展。此外，果糖转运体Glut5在PDAC组织中高表达，并作为PDAC患者疾病进展的独立标志物，表明靶向果糖代谢可能是PDAC的潜在治疗策略。

参考信息：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-0464