胰腺癌“九死一生”！最新治疗药物有哪些？该如何预防？| 一文汇总

胰腺癌可谓是知名度最高的癌症类型之一，包括原苹果公司CEO史蒂夫·乔布斯、世界知名男高音歌手帕瓦罗蒂在内的多位名人均因罹患胰腺癌而不治离世。手术治疗有望延长胰腺癌患者的生存期，但由于胰腺癌早期症状隐匿不易察觉、疾病进展迅速，大多数患者确诊时已是晚期，可以通过手术进行治疗的患者人数非常有限。此外，术后癌症复发也是困扰着诸多患者的难题，这些因素导致胰腺癌的预后不甚理想，其5年生存率不足10%。

“胰腺癌到底是如何引起的？”“为什么到了胰腺癌晚期才被发现？”“如果早发现、早治疗，是不是就不会有这样的结局？”“治疗胰腺癌，我们到底该怎么办？”……很多人可能都会有这样的疑问，带着这些疑问，让我们一起来看看临床最新指南、权威癌症协会怎么说？

这些可能是胰腺癌的致病因素！

胰腺癌预后极差，5年生存率不足10%，具有早期诊断困难、手术切除率低、术后易复发转移等临床特点，临床诊治极具挑战性。

导致胰腺癌发生的因素有多种，包括年龄、吸烟、遗传及家族史等。年轻人患胰腺癌，可能是由于基因因素、不良饮食及生活习惯等导致的。

1. 年龄：胰腺癌发病与年龄密切相关。随着世界范围内人口老龄化程度加剧，胰腺癌发病率呈升高态势。

2. 吸烟：吸烟是胰腺癌首要的危险因素。

3. 遗传及家族史：5%~10%的胰腺癌患者具有遗传易感基因。对（1）存在胰腺癌易感基因，如ATM、BRCA1、BRCA2、CDKN2A、MLH1、MSH2、MSH6、EPCAM、PALB2、STK11、TP53等致病或可能致病的胚系突变；（2）家族内具有胰腺癌病史（一级或二级亲属）的个体，推荐开展早期筛查。

4. 其他：高脂饮食、体重指数超标、酗酒、罹患糖尿病或慢性胰腺炎等亦与胰腺癌发病有关。

▲胰腺癌的遗传易感基因（图片来源：参考资料[3]）

胰腺癌早期症状常不典型，这4类人群宜早期筛查

根据肿瘤部位、大小、受累器官及其严重程度，胰腺癌患者的临床表现包括上腹或背部疼痛、恶心、腹胀、黄疸、新发糖尿病、体重减轻及大便性状改变等，偶见以急性胰腺炎为主要表现的患者。上述症状均无特异性，部分患者亦可无任何临床症状，体检时偶然发现胰腺占位性病变。胰腺癌起病隐匿，患者就诊时大多已处于中晚期。

遗传性胰腺癌高危个体、新发糖尿病、慢性胰腺炎、胰腺囊性肿瘤这4类人群为胰腺癌高危人群，推荐进行胰腺癌早期筛查。不推荐对无症状非高危人群进行胰腺癌筛查。

胰腺癌多种疗法联用是未来趋势

胰腺癌主要治疗手段包括手术切除、化疗、放疗、靶免治疗和日常生活干预等。多种治疗方式的联合应用是未来肿瘤治疗的趋势。此外，多学科协作诊疗（MDT）模式广泛普及，并贯穿诊疗全程。

一、外科治疗

根治性切除是目前胰腺癌最有效的治疗方法。术前应开展MDT讨论，依据影像学评估将其分为可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌、局部进展期胰腺癌、合并远处转移的胰腺癌。

▲胰腺癌可切除性的影像学评估（图片来源：参考资料[3]）

1. 可切除胰腺癌的手术治疗：

胰头癌：推荐根治性胰十二指肠切除术治疗。

胰体尾癌：推荐根治性胰体尾联合脾脏切除术治疗。

部分胰腺颈部癌或胰腺多中心病灶的患者，可考虑行全胰腺切除。

2. 交界可切除胰腺癌的手术治疗：

• 新辅助治疗是交界可切除胰腺癌患者的优选治疗方式。有研究表明，新辅助治疗能提高肿瘤的R0切除率、降低淋巴结转移率、减少神经和血管浸润、延长患者无瘤生存时间；但在延长总生存期方面还需更多研究证据。

• 对于新辅助治疗后序贯肿瘤切除的患者，联合静脉切除如能达到R0根治，则患者的生存获益与可切除患者相当。

• 不推荐对这部分患者行姑息性R2切除手术，特殊情况如止血等挽救生命时除外。

3. 局部进展期胰腺癌的手术治疗：

不推荐局部进展期胰腺癌患者直接接受手术治疗。术前转化治疗（如放化疗）是该类患者的首选治疗方式。推荐转化治疗后肿瘤无进展且体能状态良好的患者接受手术探查，以腹腔镜探查为首选。

对合并胆道及消化道梗阻的局部进展期胰腺癌患者，推荐在转化治疗前置入胆管支架解除梗阻。当支架置入失败且患者体能状态尚可时，推荐开展胃‑空肠吻合术或胆囊（胆管）‑空肠吻合术。

术中探查发现肿瘤无法切除但存在十二指肠梗阻的患者，应行胃‑空肠吻合术；对暂未出现十二指肠梗阻，预计生存时间超过3个月的患者，仍建议行预防性胃‑空肠吻合术；肿瘤无法切除且存在胆道梗阻，或预期可能出现胆道梗阻的患者，建议行胆总管（肝总管）‑空肠吻合术。

4. 合并远处转移的胰腺癌手术治疗：

不推荐对合并远处转移的胰腺癌患者行减瘤手术。部分合并远处寡转移灶的胰腺癌患者，经过一段时间的系统化疗后，若肿瘤明显退缩且预计手术能达到R0切除，则推荐参加手术切除的临床研究。对于合并胆道及消化道梗阻的有远处转移的胰腺癌患者，优先考虑经内引流支架置入解除梗阻。当支架置入失败且患者体能状态尚可时，可考虑行姑息性旁路手术。

二、化疗

1. 可切除胰腺癌的化疗：

根治术后的胰腺癌患者如无禁忌证，均推荐行辅助化疗。辅助化疗方案推荐以吉西他滨或氟尿嘧啶类药物（包括卡培他滨、替吉奥及5-氟尿嘧啶/甲酰四氢叶酸钙）为主的联合化疗。常用方案如下表格所示。

▲胰腺癌术后辅助化疗的常用方案及具体用药剂量（图片来源：参考资料[4]）

2. 交界可切除胰腺癌的化疗：

推荐体能状态良好的交界可切除胰腺癌患者开展术前新辅助治疗；术后经MDT评估后再决定是否追加辅助化疗。对于超声内镜下肿瘤弹性应变率≥35.00的患者，推荐吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇方案，但尚需高级别证据证实。经新辅助治疗后进展或仍无法根治性切除的患者，依据不可切除胰腺癌的化疗原则继续化疗。

 ▲胰腺癌新辅助化疗常用方案及用药方法（图片来源：参考资料[4]）

3. 不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌的化疗：

局部进展期或合并远处转移的胰腺癌患者，依据体能状态选择一线化疗方案开展化疗。对携带胚系BRCA1/2或PALB2基因突变的患者，首选mFOLFIRINOX、FOLFIRINOX或吉西他滨联合顺铂等含铂方案。

▲不可切除的局部进展期或合并远处转移的胰腺癌患者的一、二线化疗方案（图片来源：参考资料[4]）

三、放疗

胰腺癌患者是否接受放疗需要由MDT综合评估后决定。放疗必须与化疗联合使用，放疗前强烈建议进行2~4个疗程的诱导化疗，以抑制潜在转移灶；该疗法并作为筛选患者的手段，排除恶性程度高且已发生远处转移的患者，避免不必要的放疗。

• 对于可切除或交界可切除胰腺癌，新辅助放化疗可提高手术的R0切除率，并可能使患者生存获益。

• 对于术后有肿瘤残留或有淋巴结转移的患者，建议术后行辅助放疗。

• 局部进展期胰腺癌患者的放疗：虽然尚无前瞻性随机对照研究证实其生存获益，但能使肿瘤局部控制率提高，已被业界多数学者推荐。

四、靶免治疗

随着科学家们对胰腺癌病理过程有了更为深入的了解，他们开发了新一代药物，可以专门针对胰腺癌细胞中的突变发挥作用。由于这些药物的作用方式具有高度的特异性，故而称之为“靶向药”。靶向药的作用原理与一般的化疗药物不同，在某些情况下，当化疗药物已经不再起效时，它们却能发挥作用。

目前胰腺癌治疗中常用的靶向药有EGFR靶向药（如厄洛替尼）、PARP抑制剂（如奥拉帕利）、NTRK抑制剂（如拉罗替尼、恩曲替尼）。

• EGFR靶向药

EGFR是细胞表面的一种蛋白质，它可以帮助细胞生长和分裂。当癌细胞的EGFR基因发生突变或表达水平升高，癌细胞的生长速度便会加快。针对EGFR蛋白的靶向药物可以阻断其向细胞传递信号，从而达到遏制肿瘤生长的目的。

厄洛替尼是一种针对癌细胞上EGFR蛋白的靶向药，这种蛋白质可以帮助癌细胞生长。厄洛替尼可以与化疗药物吉西他滨一起使用以治疗晚期胰腺癌，部分患者能从这种治疗组合中获得更佳临床收益。

值得一提的是，今年6月，中国国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，尼妥珠单抗注射液新适应症上市申请已获得批准。尼妥珠单抗是一款抗EGFR人源化单抗，本次获批的适应症为胰腺癌。相关研究显示，对于EGFR扩增并KRAS基因野生型的局部进展或合并远处转移的胰腺癌患者，尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗可显著延长患者的总体生存时间。

• PARP抑制剂

PARP酶是一种DNA修复酶，参与了细胞内受损DNA的修复过程。在部分胰腺癌患者体内，癌细胞中存在BRCA基因（BRCA1或BRCA2）的突变，由于BRCA和PARP蛋白在DNA损伤修复过程中存在功能互补，BRCA基因突变和PARP抑制剂之间存在“合成致死”关系。通过同时阻断PARP相关的DNA修复途径，可以使得具有BRCA基因突变的肿瘤细胞无法修复受损的DNA，最终导致肿瘤细胞死亡。

奥拉帕利已被证明有助于缩小肿瘤尺寸或减缓一些晚期胰腺肿瘤的生长，但到目前为止，关于奥拉帕利是否能帮助患者活得更久尚不明确。2019年，美国FDA批准奥拉帕利用于治疗携带有害或疑似有害生殖系BRCA突变的转移性胰腺癌成人患者，这些患者在接受了至少4个月含铂一线化疗方案（如奥沙利铂或顺铂）之后，癌症没有恶化。

• NTRK抑制剂

部分胰腺癌患者的肿瘤存在NTRK基因突变，这可能会导致细胞的异常生长继而引发癌症。现阶段针对这一靶点的靶向药主要有拉罗替尼和恩曲替尼，这两种药物适用于携带NTRK突变的晚期胰腺癌患者。

此外，免疫疗法通过使用药物来刺激人体自身的免疫系统，使其能更有效地识别和摧毁癌细胞。免疫检查点是位于免疫细胞表面的一种蛋白质，这些蛋白就好比机体免疫反应的“开关”，参与调控免疫应答的启动。癌细胞有时会利用免疫检查点蛋白来躲避免疫系统对它的攻击，针对免疫检查点的药物在癌症治疗领域具有很大的前景。

目前适用于胰腺癌治疗的免疫疗法主要为帕博利珠单抗，这是一种针对免疫检查点PD-1的药物，通过阻断PD-1可以增强人体针对胰腺癌细胞的免疫反应，使肿瘤缩小。

五、日常生活建议

建议患者戒烟戒酒，均衡健康饮食，并适度进行体育锻炼，避免肥胖。

• 运动适合于所有胰腺癌患者，任何分期的患者都能从适宜的运动中获益。应根据患者体质、肿瘤分期、治疗方式等差异，制定个体化的运动方案。胰腺癌患者运动不宜剧烈，避免各种极限运动。以有氧运动、抗阻训练、有氧运动结合抗阻训练为主。有氧运动可根据患者既往运动习惯选择适宜的类型，如慢跑、走路、游泳、骑自行车等。抗阻运动应以覆盖上下半身的主要肌群练习为主。

• 部分多中心病例对照研究结果显示，适当进食水果、蔬菜是减少胰腺癌发生的保护因素。胰腺癌患者在术后的三餐应以精蛋白、高维生素、限制脂肪的饮食为主。最好不要选高动物脂肪、黏滞不易消化以及烟熏及腌制食材；不制作生冷、坚硬、辛辣、过热的饭菜。

• 此外，研究发现吸烟会使患胰腺癌的风险增加2~6倍，避免吸烟和饮酒可能有助于减缓慢性胰腺炎进展，也可能直接和间接降低患胰腺癌的风险。此外，肥胖也是胰腺癌发生的危险因素之一，体重指数与胰腺癌的发生呈显著正相关，因此，肥胖患者建议减重，非肥胖者尽量避免肥胖。

结 语

近年来，胰腺癌的预防筛查、早期诊断和治疗等方面不断取得进展，特别是以免疫治疗和靶向疗法为代表的创新疗法突破，使得胰腺癌的治疗结局得到了显著改善。

然而时至今日，胰腺癌仍是一种十分棘手的恶疾，尽管创新疗法的数量和种类逐年增加，但目前胰腺癌患者的治疗选择依旧十分有限。希望随着我们对胰腺癌的分子生物学和肿瘤微环境的理解不断加深，更多的创新治疗方式能够随之而来，并惠及更大范围的患者群体。

参考资料

[1] 中华医学会消化内镜学分会胰腺疾病协作组. 中国胰腺癌高危人群早期筛查和监测共识意见（2021年，南京）[J]. 中华消化杂志, 2022, 42(3): 145-157.

[2] 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会, 中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会. 中国胰腺癌患者居家医养全程管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(10): 1076-1082.

[3] 中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 中国胰腺癌诊治指南（2021）[J]. 中国实用外科杂志, 2021, 41(7): 725-738.

[4] 中国抗癌协会胰腺癌专业委员会. 中国胰腺癌综合诊治指南（2020版）[J]. 中华外科杂志, 2021, 59(2): 81-100.

[5] 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病专家委员会, 中国医药教育协会腹部肿瘤专家委员会. 中国胰腺癌多学科综合治疗模式专家共识（2020版）[J]. 临床肝胆病杂志, 2020, 36(9): 1947-1951. 

[6] Targeted Therapy for Pancreatic Cancer，Retrieved Nov 7th, 2022, from https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-cancer/treating/targeted-therapy.html

[7] Immunotherapy for Pancreatic Cancer，Retrieved Nov 7th, 2022, from https://www.cancer.org/cancer/pancreatic-cancer/treating/immunotherapy.html