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导语

近日，奥地利科学与技术研究所的研究人员在果蝇中发现了一种新的基因，这种基因是调节免疫细胞中的一个蛋白质子集上增加T抗原所必需的，而截短的核心1-O-聚糖T-抗原的异常是人类癌细胞的共同特征，其与癌细胞转移相关。他们的研究结果以“A conserved major facilitator superfamily member orchestrates a subset of O-glycosylation to aid macrophage tissue invasion”为题发表在医学期刊《eLife》上，这是了解糖类修饰参与癌细胞转移途径的第一步。

随着蛋白质组学研究的日益成熟和规模化，蛋白翻译后修饰谱成为了新的研究焦点。蛋白糖基化修饰（protein post-translational modification，PTM）作为最重要、最普遍的蛋白质翻译后修饰之一，主要参与细胞间识别、调控、信号传导、免疫应答、细胞转化和疾病的发生发展。

蛋白质糖基化是一种常见的PTM，超过50%的真核生物蛋白质被认为是经过糖基化修饰的。糖蛋白和糖基化在许多生物过程中发挥着重要作用，且具有重要的细胞功能，如增加蛋白质的稳定性、保护蛋白质免于降解、增加蛋白质溶解度以及调节蛋白质活性等。但其实它也可以在癌症中起作用。

实际上，含有某些糖修饰的肿瘤细胞更有可能通过身体传播。大多数成熟的人类细胞中通常不会发现称为T和Tn抗原的截短的O-聚糖，但是在来自许多癌症类型的高达95％的细胞中显示出较高水平。然而，研究者们也还不清楚T抗原在这一过程中的具体作用。

为了彻底弄清这一问题，Valosková，Biebl等人使用遗传和生物化学工具研究果蝇胚胎的发育，其中某些免疫细胞在其蛋白质上携带T抗原。像入侵的癌细胞一样，这些免疫细胞可以在发育期间进入组织内部。

作为经典遗传模型系统的果蝇是研究这些问题的首选生物。果蝇将T抗原显示为胚胎中GalNAc-或粘蛋白型O-糖基化的主要形式，虽然与脊椎动物Core1合酶同源，果蝇C1GALT的不同之处在于其不需要特定的伴侣。最有趣的是，T抗原存在于胚胎巨噬细胞上一种可以类似于转移性癌症的方式渗入组织的细胞类型中。鉴于这些存在潜在相关性，但以前未被系统研究过的观察结果，我们试图确定T抗原与巨噬细胞侵袭之间的关系，并利用果蝇的遗传能力找到这种糖基因型受调控的新途径。

实验表明，一种名为Minerva(一个非典型的主要促进因子超家族（MFS）成员)的蛋白质有助于将T抗原附着在蛋白质上。当胚胎被设计成含有低水平的Minerva时，免疫细胞中T抗原的量下降，并且癌细胞不再容易进入组织。当将小鼠的Minerva添加到胚胎中时，果蝇的免疫细胞在其蛋白质上具有更高的T抗原水平并且可以再次侵入组织。

T抗原在侵入其他组织的果蝇巨噬细胞上富集

这是首次对黑腹果蝇胚胎的T和Tn糖型O-糖蛋白组进行表征，并确定Minerva增加了先前与癌症相关的途径中蛋白质上T蛋白抗原的存在。不仅如此，研究还发现，Minerva的脊椎动物直系同源物MFSD1拯救了Minerva突变体的迁移和T-抗原糖基化缺陷。因此，研究者们确定了一个关键的保守调节因子，它可以协调蛋白质子集上的O-糖基化，从而激活控制对发育和癌症转移至关重要的迁移步骤的程序。

随后，研究人员调查了Minerva作用于哪种蛋白质来影响T抗原。通过与哥本哈根大学的一个团队合作使用质谱技术，发现大多数被鉴定为脊椎动物的蛋白质，即所谓的直向同源物，都与癌症有关。九种蛋白质在人体中具有直向同源物，其中六种在某种程度上与癌症有关。未来，还需要更多的实验研究人体中Minerva在进入新组织的癌细胞中扮演的角色，以及它是否可以帮助我们预测癌症传播。

原始出处：Valoskova K, Biebl J, Roblek M, et al. A conserved major facilitator superfamily member orchestrates a subset of O-glycosylation to aid macrophage tissue invasion. Elife. 2019 Mar 26;8.