CSCO 2018| 胡夕春教授：卵巢功能抑制的是是非非
2018-09-22 胡夕春 肿瘤资讯
乳腺癌是雌激素依赖的癌症，绝经前乳腺癌的发生发展以及复发转移与卵巢功能的存在及内分泌水平密切相关。卵巢功能抑制（OFS）最早是针对绝经前激素受体阳性（HR+）乳腺癌内分泌治疗的主要策略，主要包括卵巢切除术、卵巢放疗和药物去势（GnRHa）这三种方式。
OFS首选方式：药物去势（GnRHa）
乳腺癌是雌激素依赖的癌症，绝经前乳腺癌的发生发展以及复发转移与卵巢功能的存在及内分泌水平密切相关。卵巢功能抑制（OFS）最早是针对绝经前激素受体阳性（HR+）乳腺癌内分泌治疗的主要策略，主要包括卵巢切除术、卵巢放疗和药物去势（GnRHa）这三种方式。
其中，手术切除卵巢虽然能迅速降低血清E2浓度，但不可逆，患者将永久失去卵巢。对于年轻患者应谨慎考虑，因为卵巢切除会导致过早绝经，生育能力丧失，同时会引发一系列如心血管疾病、骨质疏松等不良反应。放疗同样是一种不可逆的方式，适用于体质虚弱、手术不耐受的患者，但疗效不如卵巢切除术，存在去势不完全的缺点，因此临床使用受到限制。
而药物去势（GnRHa）是一种可逆的方式，以促黄体生成素释放激素（LHRHa）类似物为代表，能显著抑制血清中的雌激素水平，达到与手术去势类似的抑制程度，而且大部分患者停药后能逐渐恢复卵巢功能。因此，GnRHa已逐渐成为绝经前乳腺癌患者首选的OFS方式。GnRHa代表药物包括戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林，目前国内上市的有戈舍瑞林和亮丙瑞林。Intergroup研究显示，戈舍瑞林与卵巢切除的FFS与OS相似且耐受性与安全性良好，而且INT-0101、ZIPP和ABCSG12等多个临床研究的结果表明，辅助内分泌治疗是HR+早期乳腺癌的重要治疗手段，而戈舍瑞林是辅助内分泌治疗的常用药物。
OFS相关临床研究：是是非非
对于绝经前的早期乳腺癌患者，OFS的治疗手段在乳腺癌辅助治疗中已有几十年的探索历史，如ABC（OAS）研究、ABCSG-12研究以及INT-0101研究。对于总体人群的分析，OFS的联用未能改善整体治疗效果，但在亚组分析中可以发现相对年轻（<35岁）或化疗后不闭经/卵巢功能仍处于良好状态（即雌激素水平较高）的患者可能有一定的获益。这些亚组分析结果虽然影响了临床实践，但一直没有获得特别高级别的循证医学推荐，直到SOFT & TEXT研究的出现。
2014年，SOFT研究数据显示对于总体人群分析，绝经前患者不能从OFS联合他莫昔芬（TAM）/芳香化酶抑制剂（AI）治疗中获益，没有达到统计学的显著性差异；但对于接受化疗且未绝经的患者（属于高危患者）OFS可以减少复发；另外，SOFT & TEXT研究中位随访5.7年的联合分析结果表明，OFS+AI相比OFS+TAM能显著提高绝经前HR+乳腺癌患者的无疾病生存率（DFS）。
直到2017年12月的SABCS会议，SOFT研究的8年随访结果公布，TAM、OFS+TAM、OFS+AI组的8年DFS分别为78.9%，83.2%和85.9%，总体人群使用OFS治疗均能获益，颠覆了之前整体人群不能从OFS中获益的认知；同时，SOFT & TEXT联合分析的中位随访9年的研究数据也得以公布，OFS+AI相比OFS+TAM的获益依然持续增加，8年DFS为86.8% vs 82.8%。基于最新的研究结果，我们可以看到OFS治疗的生存优势，同时肯定了联合OFS的治疗方案能为低中高危患者带来全线获益。
OFS获益人群：中高风险的绝经前患者
基于多个临床研究的结果，越来越多的证据表明，绝经前乳腺癌患者特别是年轻的或化疗后仍未闭经的患者，采用联合OFS治疗的方案能带来更大获益。《中国早期乳腺癌OFS临床应用专家共识（2016年版）》表明，高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受含OFS的内分泌治疗，中危患者应考虑使用；而对于低危患者不推荐OFS治疗。
另外，2017年St.Gallen专家共识指出，支持联合OFS治疗的考虑因素为：年龄≤35岁、辅助化疗后仍恢复绝经前激素水平、≥4个淋巴结转移、多基因检测显示不良预后。而最新的CSCO 2018版专家共识中，低风险患者推荐应用单药三苯氧胺，中度风险患者可以考虑使用OFS+TAM的方案，而对于高风险患者则常规推荐OFS+AI的策略。
OFS（GnRHa）最佳用药时机与疗程：仍有争议，尚无定论
对于接受化疗的绝经前早期HR+乳腺癌患者，GnRHa的使用时机一直争议较大，是同步化疗还是化疗结束且确认绝经状态再序贯使用？2018年ASCO大会上发布的ASTRRA研究的结果显示90%以上的患者在化疗结束2年内卵巢功能恢复，过长的等待将会造成部分患者丧失接受OFS治疗的机会。基于TEXT&SOFT研究的分析，《中国早期乳腺癌OFS临床应用专家共识（2016年版）》推荐应根据HR+乳腺癌化疗前的卵巢功能状态来决定辅助内分泌治疗方案；GnRHa可在化疗结束后直接序贯使用；GnRHa同步化疗不影响患者的生存获益；已接受化疗患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用GnRHa。
而目前，由于缺乏不同治疗时程的对比研究数据，GnRHa治疗绝经前乳腺癌的最佳疗程尚无定论。既往的OFS相关研究设计采用了2、3或5年的疗程（其中ZIPP和IBCSG VIII研究为2年，ABCSG-12研究为3年，SOFT和TEXT研究则为5年），这些临床研究均证实了GnRHa的安全性和耐受性良好。《中国早期乳腺癌OFS临床应用专家共识（2016年版）》建议GnRHa辅助内分泌治疗的疗程为2-5年；若GnRHa联合AI，基于SOFT & TEXT研究方案应选择5年的疗程。
OFS联合治疗策略：守得云开见月明
基于SOFT & TEXT研究2014年公布的5年随访结果，《美国NCCN乳腺癌诊疗指南（2016年V1版）》将OFS的推荐证据级别从ⅡB更新为Ⅰ类，并在绝经前内分泌治疗中新增“AI 5年+OFS（1类证据）”。如今，最新的研究结果表明对于绝经前HR+早期乳腺癌患者，OFS+TAM能显著降低复发和死亡风险，OFS+AI疗效显著优于OFS+TAM，能进一步减少复发风险。因此，OFS联合内分泌治疗已成为早期乳腺癌的重要治疗策略。
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