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【盘点】2020年2月20日Blood研究精选

2020-2-21 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论2
Tags: Blood  

【1】用二代测序筛查慢性髓系白血病BCR-ABL1突变


对于慢性髓系白血病(CML)患者,酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)或可选择耐药性BCR-ABL1激酶结构域(KD)突变体。虽然Sanger测序(SS)被认为是BCR-ABL1 KD突变筛查的金标准,但近年来二代测序(NGS)也被用于回顾性研究。

近日研究人员开展一前瞻性多中心研究评估低水平突变的频率和临床相关性,以及在常规情况下基于NGS的BCR-ABL1突变筛查的可行性、成本和周转时间。 51位(22位女性)用SS检测为突变阴性的患者,NGS检测到低水平突变。此外,SS检测报告突变阳性的60位患者中有29位 (27位女性) 存在额外的低水平突变。 因此,在80/236位(34%)患者中发现了SS检测不到的突变,其中,42位(18%)携带低水平的与临床决策相关的突变。对突变动力学的前瞻性监测表明RKI耐受性低水平突变是被选择的,如果患者没有改用其他TKI或他们选择了不合适的TKI或TKI剂量。

【2】标准化疗联合吉妥珠单抗治疗AML


急性髓系白血病(AML)是一种高度异质性的疾病,其特点是遗传背景和对化疗的反应千奇百怪。虽然在接受标准化疗时,分子异常常被用于划分预后不同的AML亚组,但使用新批准的抗白血病药物治疗时,遗传背景和共发生突变的预测价值仍有待商榷。

在新近公布ALFA-0701研究中,研究人员分析50-70岁的非CBF AML患者的突变情况。首先研究人员回顾性地讨论了分子事件对在标准一线化疗中添加吉妥珠单抗 (GO)的益处的预测价值问题。通过最新的ELN 2017风险分类方法,确认GO的收益仅限于中低风险患者(HR分别是0.57和0.54),对高风险亚组患者的预后无明显影响(HR 0.93).

【3】抗ERFE抗体可阻断铁调素抑制,减轻地中海贫血


Erythroferrone(ERFR)是有核红细胞受促红细胞生成素(EPO)刺激后分泌的一种糖蛋白类激素,作用于肝脏,可防止BMP6刺激铁调素。铁调素抑制会允许将铁动员到骨髓以合成红细胞。

近日研究人员开发了一种抗ERFE的抗体,可阻止铁调素抑制,并纠正β地中海贫血(Hbb[th3/+])小鼠模型的铁负荷表型;以这些抗体为工具还可进一步解析ERFE的作用机制。研究人员发现ERFE与BMP6结合,亲和力为纳米级,而与BMP2和BMP4结合的亲和力就稍弱一些。BMP6与ERFE的N末端结构域结合,可有效抑制Huh7肝细胞和野生型小鼠的铁调素抑制。抗ERFE抗体,靶向其N末端结构域,可阻止ERFE处理的Huh7细胞和EPO处理的小鼠的铁调素抑制。最后,研究人员还发现抗ERFE处理的Hbb(th3/+)小鼠脾肿大缩小、血清和肝铁含量下降,同时红细胞和血红蛋白水平升高,网状细胞计数下降。

【4】单链前激肽酶的蛋白酶活性


前激肽酶(PK)是胰蛋白酶样血浆蛋白酶激肽释放酶(PKa)的前体,它裂解激肽原释放缓激肽,将蛋白酶前体因子XII (FXII)转化为FXIIa酶。PK和FXII相互转化为它们的活性形式(PKa和FXIIa),这一过程可被各种生物和人造物表面加速。人造物表面介导的激活过程被称为接触激活。

研究人员发现FXII具有较低水平的蛋白水解活性(独立于FXIIa),这可能会启动与PK的相互激活。现开展研究旨在确定PK是否具有类似的活性。在PK活化裂解位点用丙氨酸代替精氨酸(PK-R371A,或单链PK),制备出不能转化为PKa的重组PK。虽然受单链前体形式的限制,但PK-R371A仍可裂解高分子量的激肽原释放缓激肽,其催化效率比PKa对HK的裂解效率低1500倍左右。在人造物表面,PK-R371A将FXII转化为FXIIa的效率比PKa的低4个数量级左右。

【5】Bhlhe40+ GM-CSF+ CD4+ T细胞与肠道间接抗原提呈


急性移植物抗宿主病(GVHD)的发病和死亡的主要原因是肠道受累,GM-CSF被认为是一种调节胃肠道炎症的细胞因子。

近日研究人员发信息Bhlhe40是调控GM-CSF生成的关键转录调控因子,在GVHD过程中,在胃肠道内通过CD4+T细胞介导病理损伤。此外,研究人员还发现GM-CSF既不受IL-6调控,也不受IL-23调控(IL-6和IL-10是GVHD诱导的慢性心病变的重要诱导因子),提示GM-CSF在胃肠道中构成非冗余的炎症通路。在机制上,GM-CSF对调节性T细胞重构无不良影响,但可通过增强供体来源的树突状细胞在结肠中的激活以及这些细胞在肠系膜淋巴结中的积聚,将适应性与先天免疫联系起来。此外,GM-CSF可促进间接的同种抗原提呈,导致供体来源的T细胞在结肠中积累,并具有促炎细胞因子表型。



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