【盘点】2020年1月16日Blood研究精选

2020-01-17 MedSci MedSci原创

2020年1月16日Blood研究精选

【1】miR-146a类似物可治疗NF-kB驱动的炎症和白血病进展


NF-κB是炎症和癌症进展的主要调控因子,在白血病发生过程中具有重要的作用。近日,研究人员合成了一种髓细胞选择性NF-kB抑制剂,即将miR146a类似的寡核苷酸结合到一个清道夫受体(SR)/Toll样受体9(TLR9)激动剂(C-miR146a)上。与未结合的miR-146a不同,C-miR146a可被迅速内化并传递到靶髓细胞和白血病细胞的细胞质中。C-miR146a可减少经典miR-146a靶点(IRAK1和TRAF6)的表达,从而阻断NF-κB激活靶细胞。

给miR-146缺陷性小鼠静脉注射C-miR146a类似物可预防髓细胞的NF-κB过度活化,进而减轻骨髓增生和小鼠对细菌的超敏反应。重要的是,在嵌合抗原受体(CAR) T细胞诱导的细胞因子释放综合征(CRS)的临床相关模型中,C-miR146a还显示了抑制重度炎症的功效。在不影响CD19特异性CAR T细胞抗肿瘤活性的情况下,系统应用C-miR146a寡核苷酸可减轻异种移植B细胞淋巴瘤模型中的人单核细胞依赖性的IL-1和IL-6释放。除了抗炎作用,miR146a还是一种已知的肿瘤抑制因子,在人类髓系白血病中,常见miR146a缺失或表达水平降低。通过TCGA AML的数据集,研究人员发现miR-146水平与NF-κB-相关性基因和患者的生存呈负相关性。相应地,在体外,C-miR146a可诱导人MDSL、HL-60和MV4-11白血病细胞的细胞毒性作用。反复静脉予以C-miR146a可抑制NF-κB靶基因的表达,从而抑制的浸润性HL-60白血病的进展。

【2】HDAC11抑制剂,骨髓增生性肿瘤的新选择


蛋白质乙酰化是癌症发生的重要因素。组蛋白去乙酰化酶6 (HDAC6)调控JAK2的翻译和蛋白质的稳定性,并与JAK2驱动的疾病有关,最典型的例子是骨髓增生性肿瘤(MPNs)。

通过新型的高选择性HDAC抑制剂和基因缺陷小鼠模型,研究人员发现是HDAC11对致癌性JAK2驱动的MPN细胞和患者样本的增殖和存活必不可少,而非HDAC6。值得注意的是,HDAC11在原始干细胞中有多种表达方式,主要由谱系决定。虽然Hdac11缺乏可以通过嵌合BM重组实现正常的造血干细胞和祖细胞分化,但在MPLW515L-MPN小鼠模型中,Hdac11缺乏症会显著减少异常的巨核细胞的数量、改善脾结构、减少纤维化、提高小鼠存活率。因此,HDAC11抑制剂是治疗MPN患者的一种有吸引力的治疗方法。虽然JAK2抑制剂疗法对MPN患者有很大的临床益处,但为了逆转MPN病理和控制恶性造血,还是需要找到替代的治疗靶点。本研究强调了HDAC11作为一种独特的靶分子,具有MPN治疗潜能。

【3】Wdr26调控红细胞成熟过程中的去核


哺乳动物的成熟红细胞没有细胞核。迄今为止,红细胞核浓缩和去核的分子机制仍不甚明确。近期,研究人员发现在红细胞形成末期表达上调的Wdr26基因,在调节分化红细胞过程中的核凝结中起着重要作用。

Wdr26缺失可使红细胞核浓缩受损,进而导致斑马鱼贫血、小鼠成红细胞去核障碍。作为葡萄糖诱导降解缺陷(Gid)泛素连接酶复合物的组成部分,Wdr26调控包括lamin B在内的核蛋白的泛素化和降解。lamin B降解失败会阻止核开放形成,导致核蛋白清除受损和核凝结延迟。

【4】经外周静脉穿刺中心静脉置管明显增加儿童静脉血栓栓塞风险


近年来,儿童静脉血栓栓塞(VTE)发生率急剧升高,大部分病例继发于中心静脉置管(CVCs)。对于CVCs,经外周静脉穿刺中心静脉置管(PICCs)的数量明显增多。

研究人员开展一多中心的、前瞻性观察性队列研究,招募6个月-18岁的新置入PICCs或隧道式置管(TLs)的患者,比较他们之间静脉血栓栓塞的发生率。研究人员还评估了在PICCs和TLs中,与心血管病相关的静脉血栓、中央血管相关的血流感染(CLABSIs)和导管故障的发生率和危险因素。纳入1742位独立的患者,共1967例CVCs。导管相关VTE的发生率为5.9±0.63%。大部分病例(80%)是采用PICCs的个体,发生导管相关性VTE的风险明显高于采用TLs的个体(风险比HR 8.5,95% CI 3.1-23,p<0.001)。与TLs相比,PICCs还更容易发生CLABSI (HR 1.6, 95%CI 1.2-2.2, p=0.002)和CVC功能障碍(HR 2.0, 95%CI 1.6-2.4, p<0.001)。既往有VTE、多腔CVC或白血病史的个体,发生CVC相关VTE的风险也显著增加。采用PICCs的患儿发生导管相关VTE、CLABSI和CVC功能障碍的风险明显大于采用TLs的患儿。



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