失控的身体！运动丧失、轮椅依赖，我本无力改变。幸运的是，首个且唯一一个治疗药物已在欧美获批

生活中有这样一群人，他们肢体无力，与轮椅作伴，常伴有心脏、骨骼、内分泌等多个系统疾病，平均死亡年龄只有36.5岁，他们是弗里德赖希共济失调患者，美国只有大约  5,000  名确诊患者。

弗雷德里希共济失调（FRDA）是一种逐渐损害神经系统的罕见遗传性疾病，其特点是 Nrf2 途径受损，Nrf2 活性较低。FRDA是一种最常见的早发型常染色体隐性共济失调。弗里德里希共济失调（FA）是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，由FXN基因内的鸟嘌呤-腺嘌呤（GAA）三核苷酸扩展引起，该基因编码frataxin（FXN）蛋白。这种蛋白质对线粒体的功能很重要，线粒体是细胞的能量来源。FXN功能不足会损害线粒体内的铁代谢，导致铁的积累和沉积以及氧化应激。

弗雷德里希共济失调（FRDA），是一种常染色体隐性遗传的神经退行性疾病。弗里德里希共济失调主要影响神经系统，低共济蛋白水平会导致脊髓和周围神经中的神经纤维变性。症状可能包括平衡和协调问题、肌肉无力以及手臂和腿部感觉丧失。

FRDA作为一种全身性疾病，除了主要的神经系统症状如步态不稳、四肢协调能力丧失、言语困难、听力损失等，还会影响心脏、骨骼、内分泌等多个系统。脊柱侧弯是Friedreich共济失调较为典型的特征，弓形足、马蹄内翻足、扁平足等足部畸形可能对55%~90%患者的活动能力产生严重影响。通常，FRDA的发病年龄在5岁至20岁之间，大约有20%的患者在5岁前即发病，发病年龄越早的患者疾病进展越快。随着疾病的进展，多数患者在发病后15-20依赖轮椅辅助生活。心肌病及其并发症是Friedreich共济失调患者的主要死亡原因，平均死亡年龄36.5岁。

一直以来，FRDA以对症治疗为主，药物治疗有效性有限。2023年02月28日，美国FDA批准了Reata Pharmaceuticals, Inc.的奥马索龙Omaveloxolone（RTA-408），商品名：Skyclarys®，剂型：胶囊，用于成人和16岁及以上青少年的弗里德里克共济失调的治疗。此次批准是依据一项临床Ⅱ期研究MOXIe（NCT02255435）试验结果。注册期间，该品曾获得孤儿药、快速通道、罕有儿科疾病资质，并授予了优先审评卷。同时，获得欧洲委员会(EC)的孤儿药称号，欧洲药品管理局(EMA)已经批准的上市授权申请。Skyclarys是FDA批准的第一个也是唯一一个用于治疗治疗成人和16岁及以上青少年弗里德里希共济失调患者的处方药，开创了弗雷德里希共济失调治疗先河。

靶向激活转录因子omaveloxolone是由Reata Pharmaceuticals公司研发的、一种靶向并激活一种转录因子——核因子-红细胞因子2-相关因子2（Nrf2）的小分子的药物。Nrf2是一种诱导多个分子通路的转录因子，这些分子通路能够通过恢复线粒体功能、降低氧化应激、抑制促炎信号而减轻炎症反应。氧化应激被认为是多种神经退行性疾病的发病机制之一，Nrf2作为内源性抗氧化防御系统的关键调节蛋白，其信号通路已成为相关疾病的重要靶点。

有效性与安全性

MOXIe 临床试验数据显示，Friedreich共济失调患者接受omaveloxolone治疗，mFARS评分【用于测量疾病进展，即吞咽和言语（延髓）、上肢协调、下肢协调和直立稳定性】较基线下降1.55分，而安慰剂组患者mFARS评分增加0.85分。两组之间的安慰剂校正差异为-2.41点，p值为0.0138。高弓足患者纳入统计时，相对于安慰剂组，omaveloxolone治疗组改善mFARS评分1.93分（p=0.034）。

MOXIe开放标签研究数据显示，核心研究中omaveloxolone组与安慰剂组在mFARS评分上的治疗差异（LS平均差=-2.17）在扩展研究（继续治疗72周）中保持不变（LS平均差=-2.91），与未接受治疗患者的自然病史相比，接受omaveloxolone治疗的患者mFARS评分更好，表明患者接受omaveloxolone治疗后可持续获益，更早的接受治疗获益更加明显。

临床试验中，常见的不良反应包括肝酶升高，这可能是药物毒性的信号。报告的其他副作用有头痛、恶心、腹痛、疲劳、腹泻和肌肉疼痛。该药物的标签上没有黑框警告，但它建议临床医生在开始治疗患者之前获取肝酶水平，并在治疗期间监测这些水平。

“弗里德赖希型共济失调是一种使人衰弱的神经肌肉疾病，会逐渐剥夺患者的活动能力和独立性，” 加州大学洛杉矶分校David Geffen 医学院神经病学系临床教授  Susan  Perlman  说，  “SKYCLARYS的获批是弗里德赖希型共济失调的治疗向前迈出的重要一步，为医生提供第一个针对这种罕见进行性疾病的疾病特异性治疗方法。”Skyclarys（Omaveloxolone）是第一个获批治疗弗里德里希共济失调的药物，标志着这一复杂疾病药物开发的里程碑。

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