高血压是一种在全球范围内广泛存在的慢性非传染性疾病，其发病率随年龄的增长而逐渐升高。在我国，肝阳上亢证（AHLYS）作为高血压的一种常见类型，占据了高达87.3%的病例比例。天麻钩藤颗粒（TGG），源于传统中药方剂天麻钩藤饮，已被广泛推荐用于治疗肝阳上亢型高血压。该药物在临床试验中展现出显著的治疗效果，可有效控制血压、改善临床症状，并对靶器官起到良好的保护作用。此外，TGG还可辅助减少或停止使用西药，特别适用于原发性高血压、年轻高血压及高血压急症的治疗。
然而，尽管TGG在高血压治疗中具有显著疗效，但关于其发挥作用的具体机制，目前仍缺乏深入且明确的研究。因此，有必要进行更进一步的探索与研究，以揭示TGG在治疗高血压方面的科学原理与潜在优势。
日前，一篇发表在《Journal of Ethnopharmacology》杂志，名为“Mechanism of Tianma-Gouteng granules lowering blood pressure based on the bile acid-regulated Farnesoid X Receptor-Fibroblast Growth Factor 15- Cholesterol 7α-hydroxylase pathway”的论文对TGG的降压作用及机制进行了探讨。
图1 论文首页
TGG对肝阳上亢型SHR血清炎性细胞因子及血管活性物质的影响
研究构建肝阳上亢证自发性高血压大鼠（SHR）模型，随机分为4组，每组8只大鼠：模型组、TGG低剂量组、TGG高剂量组、厄贝沙坦组。记录大鼠血压及一般状况，按照相关实验方案进行操作。结果显示，模型组的IL-1β、IL-6、TNF-α、Renin及AngII等指标相较于正常组呈现出显著升高（P<0.01），而ET-1并未出现显著升高现象。与此同时，与模型组相较，除低剂量组TGG的Renin外，其他治疗组的IL-1β、IL-6、TNF-α及AngII等指标均显著降低（P<0.01，其中AngII在低剂量组中的降低程度达到P<0.05），而ET-1则未表现出显著变化（图2）。
图2 各组大鼠血清炎症因子和血管活性物质水平的变化（x±，n=8）
TGG对肝阳上亢型SHR的血浆代谢组学研究
经过对原始LC-MS数据的预处理，为进一步探讨大鼠建模及给药后代谢物的变化，本研究首先针对正常组、模型组以及TGG高剂量组，构建了有监督的PLS-DA模型。在此模型下，正常组与模型组得以显著区分，这充分表明造模中药对建模后SHR大鼠血浆内源性代谢具有显著影响（图3）。此外，TGG高剂量组与正常组及模型组的分离现象，进一步提示TGG对肝阳上亢证SHR大鼠血浆代谢谱中的调节作用。
图3 各组不同离子模式大鼠血浆PLS-DA散点图
为更精确地筛选建模过程中的差异代谢物，研究者在建模后采用监督模式识别OPLS-DA对正常组和模型组进行了深入分析。通过这一方法，两组血浆样本呈现出明显的分离趋势（图4）。OPLS-DA模型评估结果显示，正负离子模式下的r2值分别为0.984和0.997，而Q2值则分别为0.547和0.641。表明所构建的OPLS-DA模型具有良好的稳定性和可预测性，适用于进一步的代谢组学分析。
图4 各组大鼠血浆OPLS-DA在不同离子模式下的散点图
综上所述，该研究通过构建有监督的PLS-DA和OPLS-DA模型，成功揭示了造模药物及TGG对SHR大鼠血浆代谢谱的影响，为后续差异代谢物的筛选和深入分析提供了有力的数据支持。同时，研究通过应用metaboAlalyst5.0在线工具识别相关代谢途径（图5），发现甘油磷脂的代谢和初级胆汁酸的生物合成是主要的代谢途径。
图5 肝阳上亢证SHR大鼠的代谢途径分析
TGG对肝阳上亢型SHR的肠道菌群研究
研究在对比模型组与正常组时，发现模型组的Shannon指数高于正常组，而Simpson指数则低于正常组，表明具有AHLYS菌群的SHR的多样性受到了一定的调控作用。在TGG干预后，Shannon指数呈现出修正趋势，而Simpson指数则表现出上升趋势（图6A、6B）。然而，研究发现三组间的差异并未达到显著性水平，这表明TGG对于大鼠肠道微生物的均匀性并未产生显著的影响。
尽管如此，与正常组相比，Ace指数在TGG高剂量组和正常组之间存在显著差异（P<0.05），（图6C、6D）。同时，模型组的Ace指数也呈现出类似的变化趋势。这一发现提示，TGG可能通过调节肠道微生物的丰度在血压降低过程中发挥了重要作用。
图6 TGG对大鼠肠道菌群α-多样性的影响
代谢组学与肠道菌群关联分析
为揭示TGG在治疗肝阳上亢证高血压过程中的作用机制，研究采用斯皮尔曼相关系数法，详细探究了血浆差异代谢物与肠道差异微生物之间的关联。
在0.5<|r|<0.8的范围内，发现了显著的相关性（图7）。结果提示，肝阳上亢证高血压的病理状态可能引发了生理变化，进而导致了不同的代谢-微生物组相互作用。而TGG不仅影响了血浆代谢物的水平，而且改善了肝阳上亢证SHR大鼠肠道菌群的多样性。
正相关或负相关的微生物组-代谢物，可作为高血压发展和治疗的潜在生物标志物候选物，有望为疾病诊断、治疗监测和个性化治疗策略的开发提供重要依据。然而，这些相关性发现尚需进一步实验验证，以明确代谢物和微生物之间的因果关系，并深入探究其如何影响高血压的发展和治疗过程。
图7 差异代谢物与差异菌群之间的斯皮尔曼相关性分析的热图
结论
总之，TGG在降压效果方面表现出色。尽管其所采用的植物并非中医体系所独有，但中医理论特别注重这些植物之间的协同作用以及调节人体阴阳平衡的功效。与现代医学相较，中医药以其整体性和多样性为特点，能够提供更为全面的治疗效果，尤其适合应对具有个体差异的复杂病症。
参考文献：
Yu J, Zhu Q, Zhou M, Huang X, Le Y, Ouyang H, Cheng S. Mechanism of Tianma-Gouteng granules lowering blood pressure based on the bile acid-regulated Farnesoid X Receptor-Fibroblast Growth Factor 15- Cholesterol 7α-hydroxylase pathway. J Ethnopharmacol. 2024 Jun 28;328:118091. doi: 10.1016/j.jep.2024.118091
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