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Gene Therapy:好心帮倒忙,抑癌基因 TET2 或降低 CAR- T 疗效

2018-6-14 作者:佚名   来源:美中药源 我要评论2
Tags: 抑癌基因  CAR-T  
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【新闻事件】:今天 CAR- T 先驱 Carl June 小组在《自然》杂志报道一例 CLL 患者的神奇运气。这位患者 78 岁时需要 CAR- T 疗法,第一次输入自体 CD19 CAR- T 除了发生严重细胞因子风暴(CRS)外没什么其它后果。因为疗效不好可能是因为被迫使用了 IL6 抗体,所以两个月后又把剩下的 CAR- T 细胞输入给该患者。这次他可是中了彩票了。虽然两个月还没啥反应,但两个月后突然开始产生疗效、并伴随 CRS,但这次 CRS 没用 IL6 抗体就自动缓解了。约三个月后肿瘤完全消失,现在已经过了 4 年多老人依然完全应答,掐指一算已经 82 岁。June 教授仔细分析了这个神奇病例,发现原来这位患者的抑癌基因 TET2 有一个拷贝发生变异、而另一个鬼使神差地被插入的 CD19 受体基因干扰,所以他的 TET2 蛋白被彻底阻断了。最后证明起效的 CAR- T 几乎完全来自这个 TET2 缺失克隆。

【药源解析】:CAR- T 疗法在部分血液肿瘤患者产生难以置信的疗效,但也有很多患者无应答、应答患者也会复发,这里的奥妙现在还不十分清楚。第一次输入患者糟了一通罪、但肿瘤却没怎么受损说明 CAR- T 里面有很多克隆也是成事不足败事有余,当然也可能 IL6 抗体令这些克隆没有足够时间扩增。这个 TET2 缺失克隆在输入前非常少,即使在体内扩增一个月还没有检测到。但到 CAR- T 达到峰值时这个克隆占 CAR- T 的 94%,说明 TET2 缺失保护了 CAR- T 的生存和发展。不仅如此,TET2 缺失克隆 CAR- T 还产生更多最终杀死肿瘤细胞的穿孔素和颗粒酶。这已经够神奇的了,然而没有患者父母给他一个拷贝 TET2 变异基因,仅靠 CD19 受体基因的随机插入两个拷贝都被破坏的几率几乎不存在。人要是命不该绝肿瘤也没辙,当然也可能他变异的那个 TET2 拷贝令他更容易得肿瘤,不过这就无从考证了。

TET2 何许人也?和前天提到那个干扰 CRISPR 基因编辑、好心帮倒忙的 p53 类似,TET2 也是一个抑癌基因。这个基因表达一个表观遗传蛋白(DNA 甲基氧化酶),催化 DNA 去甲基化的第一步反应。DNA 去甲基化后很多基因表达增加,作者发现如果 TET2 被抑制控制细胞分裂的基因表达增加。更重要的是控制 T 细胞增生和疲劳的基因如 CD28、ICOS、NOTCH2 表达增加,虽然细胞因子如 IFN 表达有所下降。这导致 TET2 缺失 CAR- T 产生更多中央免疫记忆细胞,疲劳进程减慢。这个克隆体内繁殖持续性高,在那位患者的外周血中翻倍 29 次。作为一个抑癌基因 TET2 变异是一个致癌风险,但这个 TET2 变异 CAR- T 克隆并没有增生失控、发生癌变,四年后这个克隆丰度下降到 14%。

尽管这只是一个病例,但辅助证据链条非常完整,所以可能为将来 CAR- T 改造提供一个方向。人们常说肿瘤起源于一个变质体细胞,但现在看至少对于某些癌症来说肿瘤也可以终止于一个变异 T 细胞。如果 TET2 缺失 CAR- T 确实具有普遍性,那么未来 CAR- T 疗法可能不需要输入数百万细胞,而只需少量存活期超长的细胞。这一是令成本下降、生产时间缩短,二也能把那些只制造 CRS 却对肿瘤不作为的克隆排除在外。高纯度、低剂量可能会扩大治疗窗口。

血液肿瘤的药物治疗开始于战争毒气芥子气,到现在高度精准、高度有效的 CAR- T 虽然历尽艰辛但成就辉煌。第一代 CAR- T 虽然疗效显着但仍存在安全性问题,但这些技术障碍正在逐步解决,今天 Cellectis 刚发表了三功能的所谓 CubiCar、可用利妥昔单抗熄火。解决无法提供 T 细胞患者治疗问题的异体 CAR-T、更需要疗法的实体瘤 CAR- T 这些更复杂难题也在逐步解决中。今天这个患者运气简直难以量化,一个拷贝变异、另一个拷贝随机被毁、而你自己落到 Carl June 手里。老先生在这个临床试验中被称作 10 号患者,而世界杯明天即将开幕,这些难道都是巧合?

原始出处:

Mauro Castellarin, Keisuke Watanabe, Carl H. June, et al. Driving cars to the clinic for solid tumors. Gene Therapy (2018)



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所属期刊:GENE THER 影响因子:3.203 期刊论坛:进入期刊论坛
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虈亣靌

谢谢老师的讲解

(来自:梅斯医学APP)

2018-6-16 11:16:56 回复

kafei

了解一下谢谢

(来自:梅斯医学APP)

2018-6-15 6:46:55 回复

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