【期刊导读】HBeAg阳性慢乙肝患者核苷停药后病毒学复发率达68%，停药时HBsAg水平与病毒复发及HBsAg清除相关

编者按

既往已有较多研究证实HBeAg阳性慢乙肝患者核苷停药后复发率高，近期我国台湾的陈以铮教授团队再次探索了HBeAg阳性慢乙肝患者经替诺福韦酯（TDF）或恩替卡韦（ETV）治疗并停药后的临床结局，结果依然证实核苷停药后累积病毒学复发率较高，达68.2%。抗病毒药物、停药时HBsAg水平均是病毒学复发的重要影响因素，同时核苷停药时HBsAg水平是持续病毒学应答（SVR）患者获得HBsAg清除的重要影响因素。

研究方法

本研究回顾性分析了于2010年1月至2019年12月在台湾长庚纪念医院林口分院接受TDF或ETV治疗并停药的HBeAg阳性慢乙肝患者的电子病历，包括于2017年之前接受TDF或ETV治疗至少1年并获得HBeAg清除（伴或不伴HBeAg血清学转换）的HBeAg阳性慢乙肝患者，或于2017年之后获得HBeAg清除并巩固治疗1年的HBeAg阳性慢乙肝患者。ALT的正常值上限（ULN）为36 U/L。

 重要临床事件的定义： 

• 病毒学复发：停药后HBV DNA ≥ 2000 IU/mL；

• 临床复发：病毒学复发且ALT ≥ 2 × ULN；

• 肝炎急性发作：ALT ≥ 5 × ULN；

• HBeAg清除：治疗期间HBeAg阴转，直至停药；

• 持续病毒学应答（SVR）：停药后直至最后一次随访无病毒学复发。

评估患者入组时、治疗期间及随访期间的各临床资料及生物学指标，并计算患者治疗期间实现HBeAg清除和HBV DNA检测不到的时间，以及停药后至病毒学复发或临床复发的时间等。

患者特征

共纳入242例经TDF（n = 77, 31.8%）或ETV（n = 165, 68.2%）中位治疗37.2个月获得HBeAg清除的HBeAg阳性慢乙肝患者，其中84.7%发生HBeAg血清学转换。入组时患者的中位年龄为42岁（34.8 - 50岁），64.5%为男性，60.1%的基因型为B型，39.9%为C型，59.9%为初治患者。89.7%的患者在治疗期间ALT恢复正常。7例患者在停药后失访。

研究结果

01 核苷停药后病毒学复发率高达68.2%

停药后中位6.1（3.4 - 11.8）个月，有68.2%（n = 165）的患者出现病毒学复发，包括35.1%（n = 85）的HBeAg逆转病毒学复发及33.1%（n = 80）的HBeAg阴性病毒学复发；另有31.8%（n = 77）的患者实现持续病毒学应答（SVR）。

242例HBeAg阳性慢乙肝患者核苷停药后的临床结局

在SVR、HBeAg逆转病毒学复发和HBeAg阴性病毒学复发患者中，入组时的中位年龄、性别、初治、肝硬化、抗病毒药物、治疗持续时间、HBeAg清除时间、巩固治疗时HBeAg清除及HBV DNA无法检测到的时间、HBeAb状态、基线HBV DNA水平及EOT HBsAg水平均具有显著性差异（p 均< 0.05）。

持续病毒学应答（SVR）、HBeAg逆转和HBeAg阴性病毒学复发患者的基线临床特征

核苷停药后1年、2年和3年的总病毒学复发率分别为52.4%、66.6%和70.2%。

与SVR患者相比，1年、2年和3年的累积HBeAg逆转病毒学复发率分别为48.3%、54%和54%。

与SVR患者相比，1年、2年和3年的累积HBeAg阴性病毒学复发率分别为31.3%、47.8%和53.5%。

患者发生HBeAg逆转病毒学复发的时间显著早于HBeAg阴性病毒学（中位4.9 vs. 8.9个月，p < 0.001）。

02 抗病毒药物、停药时HBsAg水平均是各人群发生病毒学复发的重要影响因素

在总人群中，多因素分析显示年龄（HR: 1.036, 95% CI: 1.018 - 1.055, p < 0.001），抗病毒药物（TDF vs. ETV, HR: 3.118, 95% CI: 2.171 - 4.479, p < 0.001），基线HBV DNA水平（HR: 1.322, 95% CI: 1.067 - 1.637, p = 0.011）和EOT HBsAg水平（HR: 1.236, 95% CI: 1.064 - 1.437, p = 0.006）是病毒学复发的重要影响因素。

在HBeAg逆转病毒学复发患者中，多因素分析显示年龄（HR: 1.064, 95% CI: 1.036 - 1.092; p < 0.001），男性（HR: 2.929, 95% CI: 1.536 - 5.586, p = 0.001），抗病毒药物（TDF vs. ETV, HR: 5.411, 95% CI: 3.103 - 9.434, p < 0.001）和EOT HBsAg水平（HR: 1.461, 95% CI: 1.174 - 1.819, p = 0.001）是病毒学复发的重要影响因素。

在HBeAg阴性病毒学复发患者中，多因素分析显示抗病毒药物（TDF vs. ETV, HR: 2.066, 95% CI: 1.225 - 3.482, p = 0.006）、基线HBV DNA水平（HR: 1.585, 95% CI: 1.127 - 2.228, p = 0.008）和EOT HBsAg水平（HR: 1.303, 95% CI: 1.044 - 1.626, p = 0.019）是病毒学复发的重要影响因素。

影响各人群发生病毒学复发的相关因素分析

03 持续病毒学应答者更易获得HBsAg清除，核苷停药时HBsAg水平是HBsAg清除的重要影响因素

总人群中，共9.5%（n = 23）的患者实现HBsAg清除，其中5例在治疗期间实现HBsAg清除（预估HBsAg年清除率为0.67%），另有16例SVR患者及2例HBeAg阴性病毒学复发患者在随访期间获得HBsAg清除。

分析SVR患者发现，在SVR患者中共有8.7%（21/242）获得HBsAg清除。核苷停药后SVR患者1年、3年和5年累积HBsAg清除率分别为4.2%、9.6%和13.7%。多因素Cox回归分析表明，EOT HBsAg水平与SVR患者的HBsAg清除显著相关（HR: 0.524, 95% CI: 0.299 - 0.918, p = 0.024）。

核苷停药后SVR患者获得HBsAg清除的相关因素分析

肝霖君有话说

本研究回顾性分析发现HBeAg阳性慢乙肝患者经TDF或ETV治疗停药后，患者病毒学复发率较高，3年累积总病毒学复发率、HBeAg逆转病毒学复发率和HBeAg阴性病毒学复发率分别为70.2%、54%和53.5%，该结论与既往多项研究结果一致。

本研究还发现，核苷治疗期间患者较难实现HBsAg清除率，预估HBsAg年清除率仅为0.67%；而SVR患者相对更易实现HBsAg清除。其中核苷停药时HBsAg水平是病毒学复发以及获得HBsAg清除的重要影响因素，既往也有研究证实核苷停药时患者获得HBsAg清除在停药后HBsAg逆转的风险较低，提示获得HBsAg清除依然是慢乙肝患者最为理想的治疗目标。2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》也指出，对于HBeAg阳性或HBeAg阴性慢乙肝患者，最好至HBsAg消失或出现抗-HBs再行核苷停药。

参考文献：  

Chen YC, Hsu CW, Chien RN. Higher HBeAg-reversion virological relapse and lower sustained remission after treatment cessation in tenofovir-treated HBeAg-positive patients[J]. J Med Virol. 2023; 95(11): e29213.