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EGFR Exon 20突变和HER2突变型NSCLC治疗的新选择

2019-7-4 作者:Lisa   来源:肿瘤资讯 我要评论0
Tags: 突变  NSCLC  治疗  新选择    

EGFR罕见突变约占15%~20%,其中EGFR exon 20ins(EGFR 20号外显子插入)突变是最常见的罕见突变,约占罕见突变的一半,这类患者对目前已经    获批的EGFR-TKI的治疗相对不敏感,亟需探索新的有效药物。在2019年ASCO继续教育专场上,来自美国MD Anderson癌症中心的John Heymach教授带了相关主题演讲——EGFR Exon 20和HER2突变型NSCLC(非小细胞肺癌)治疗新选择。

EGFR Exon 20突变和HER2 Exon 20突变NSCLC治疗概况

EGFR常见突变包括exon 19del和exon 21 L858R突变,约占所有EGFR突变的80%~85%,其余15%~20%的EGFR突变称为罕见突变。在罕见突变中,以EGFR exon 20ins突变最常见,约占整体的9%左右,同时也占所有EGFR exon 20突变的50%左右。

EGFR exon 20突变不仅在NSCLC中可见,还可以发生在其他瘤种中。TCGA(The Cancer Genome Atlas,癌症基因组图谱)和其他公开发布的基因数据库显示,至少有27种不同肿瘤携带EGFR exon 20突变或HER2 exon 20突变,虽然这类突变在肺癌中最常见,但其他多种不同肿瘤中也观察到相当数目的患者携带这一突变。在美国NSCLC患者中,EGFR exon 20突变加HER2 exon 20突变的患者的比例约为3.6%,而中国则达到了6.3%。如果同时考虑除肺癌以外的其他肿瘤,exon 20突变的非肺癌显着多于肺癌。

目前美国FDA批准的TKI在治疗EGFR exon 20突变或HER2 exon 20突变患者时,其总体的缓解率较低,EGFR exon 20突变患者接受EGFR-TKI治疗的ORR约为8%左右,如果排除相对敏感的EGFR exon20 763ins突变,有效率只有3%左右。对于HER2 exon20突变,目前HER2 TKI治疗的有效率为11.9%。在MD Anderson数据库中,对比经典突变和EGFR exon 20突变患者接受相同TKI治疗的疗效,结果显示,EGFR exon 20ins突变的患者,PFS显着更短,两组患者的mPFS分别为2个月和14个月。在已经获批的药物中,除了阿法替尼治疗EGFR exon 20 S768I点突变具有一定疗效外,其余EGFR exon 20突变接受其他药物治疗并不敏感。

EGFR exon 20突变具有独特的蛋白结构

为明确EGFR exon 20突变对TKI治疗不敏感的原因,既往进行了很多研究,以探寻这类突变的晶体结构和分子模型。在EGFR exon 20 T790M突变中,形成了一个ATP结合口袋域,奥希替尼可以与之结合。此外,T790M蛋白包括一个P环和一个疏水的裂口,与T790M蛋白共价结合的药物需要与这些分子结合,包括C797。事实上,疏水的裂口在药物结合的亲和力和特异性上异常重要。对于exon 20突变,又称为近环突变,在C-螺旋后,可以看到P环在口袋域中,导致位阻现象,这就增加了药物结合的难度。通过大规模的筛查研究和分子模型,研究者发现了一个既往在EGFR敏感突变中被废弃的药物——poziotinib,刚好可以完美的和这一特殊口袋域结合。

体外实验证实poziotinib对exon 20突变敏感

在EGFR exon 20突变细胞株的体外研究中发现,poziotinib对于这类突变患者是最有潜力的抑制剂,相比于tarloxotinib、阿法替尼和达可替尼等,poziotinib抑制这类突变的IC50值最低。在HER2 exon 20插入突变的细胞株中,观察到与EGFR突变相似的现象,只是口袋域存在一些差异,poziotinib对比其他TKI,IC50值也最低。进一步通过对比poziotinib作用于EGFR exon 20突变和野生型细胞株的IC50值,评估poziotinib的选择性,结果发现poziotinib是所有筛查药物中选择性最高的。当然,这一研究并未包括所有新的在研药物,因为很多药物的结构尚未明确,但在目前可及的药物中,poziotinib的选择性最优。

poziotinib治疗EGFR exon 20突变型NSCLC的Ⅱ期研究结果

基于临床前研究中鼓舞人心的结果,MD Anderson癌症中心开展了一项Ⅱ期临床研究,旨在验证pozitinib能否取得临床有意义的客观缓解率(20%),因为对于这类患者而言,目前可供选择的方案也仅有多西他赛或免疫治疗,这些治疗的有效率<20%。在这项研究中,第1例接受pozitinib治疗的患者从2017年2月开始用药,目前仍然有效,疗效持续时间超过2年。

在2018年WCLC会议上,报道了这项研究者发起的Ⅱ期研究结果,最佳ORR(客观缓解率)达到55%,确认的ORR为43%,中位PFS为5.5个月。值得注意的是,入组的是既往接受过多线治疗的患者,所有患者均接受过铂类化疗,大多数患者在入组前接受过超过2线治疗。安全性分析观察到显着的EGFR相关毒性,主要为皮疹和腹泻,还包括甲沟炎。因为不良事件导致剂量减低的患者占60%,3%的患者因为不良事件终止治疗。与其他TKI相比,pozitinib的安全性如何呢?在Lux-Lung3中,有52%的患者因为不良事件导致剂量减低,8%的患者终止治疗。达可替尼治疗中,67%的患者因为不良事件导致剂量减低,10%的患者终止治疗。因此,poziotinib的安全性介于阿法替尼和达可替尼之间。

其他治疗EGFR exon 20突变有潜力的TKI

目前还有多个其他TKI在EGFR exon 20突变的患者中显示出较好的疗效。如武田制药的TAK-788,研究首次在2018年WCLC上报道了初步结果,并在今年ASCO大会上进一步更新了结果。初步的研究结果显示,24例患者中,7例取得缓解,主要在80-160mg/d剂量组,显示出TAK-788治疗这类患者的疗效。此外,还有很多在研的EGFR-TKI,如TAS6417,临床前研究显示出其对突变细胞株具有较好的选择性,期待临床研究的结果;另一个有前景的TKI为tarloxotinib,也表现出较高的选择性和较好的活性。

HER2突变主要发生在激酶区

HER2突变不仅局限于exon 20,可以发生于整个蛋白域,但大多数的突变发生在激酶区。有意思的是,对超过200000例、覆盖不同瘤种的患者进行HER2突变分析发现,不同肿瘤HER2热点突变区存在显着差异,在肺癌中,HER2突变主要发生在exon 20;而在乳腺癌在,exon 20突变仅占一小部分,主要发生于exon 19。根据突变位点不同,其对TKI治疗的敏感性也存在差异。在HER2突变对患者中,也评估了多个不同TKI的疗效,如在SUMMIT研究中评估了来那替尼的疗效,结果显示,在乳腺癌患者中表现出确切的疗效,但目前来那替尼在其他HER2突变肿瘤中的疗效数据有限。

poziotinib用于HER2 exon 20ins突变型NSCLC

在2018年WCLC会议上,Heymach教授同样报道了poziotinib用于HER2 exon 20ins突变型NSCLC的疗效,结果显示,患者的最佳ORR为50%,确认的ORR为42%,中位PFS为5.1个月,疗效与EGFR exon 20突变患者相似。

其他治疗HER2 exon20突变有潜力的TKI或单抗

另一项来自亚洲的研究评估了吡咯替尼治疗HER2突变的肺癌,结果与poziotinib的疗效相当,PR(部分缓解)率为53%,其他患者均取得SD,显示出这一药物较好治疗前景。除了TKI之外,一些新型的抗体偶联药物也不断涌现,并在HER2突变患者中显示出一定的疗效。如T-DM1治疗HER2突变型肺癌,可以取得44%的ORR,中位PFS达到5个月。

另一个第一三共制药研发的DSA201显示出更有吸引力的疗效,在最初入组的11例患者中,观察到73%的ORR,更为鼓舞人心的是,这一队列患者中,最长的PFS达到14个月,显示出这一药物有前景的疗效。此外,从蜘蛛图中可以看出,取得缓解的患者,疗效持续时间非常持久。另外值得注意的是,HER2突变型肿瘤相比于HER2扩增型患者,缓解率可能更高。在HER2 ADC药物的研发中,更多的关注于HER2扩增型肿瘤,事实上,仅一小部分HER2突变患者同时表现为HER2扩增。HER2突变肿瘤虽然发生率较低,但其对治疗更为敏感,这可能是因为肿瘤细胞对HER2通路活化更为依赖。

总结

目前,对于EGFR exon 20突变和HER2突变的肺癌患者,毋庸置疑,已经有了具有较高活性的药物:TKI类药物包括poziotinib、TAK-788、吡咯替尼和其他药物等,在早期研究中均显示出较好的疗效,较目前可及的治疗选择,如多西他赛或免疫治疗疗效更优。同时,对于HER2突变患者,一些抗体偶联药物也显示出有前景的疗效,包括T-DM1和DS-8201a。

此外在本次ASCO大会上报道的一个EGFR-MET双特异性抗体JNJ-372也在EGFR突变患者中显示出一定疗效,对于这类患者而言,这是一个非常好的消息。但同时我们也应该注意到,这类突变蛋白特殊的结构,使得药物很难高选择的仅结合突变蛋白,而对野生型蛋白没有影响。此外,虽然早期的研究显示出有前景的疗效,但相比于奥希替尼一线治疗EGFR突变患者18-19个月的PFS,这类患者的PFS相对较短,这就提示我们需要继续探寻针对EGFR exon 20突变更有潜力、疗效更持久的药物。

此外,我们还面临着另一个重大挑战,即这类突变患者具有多种突变类型,在exon 20中,突变可以发生在螺旋区、近环区和离环较远的区域。这些不同位点的突变对药物的敏感性可能不同,因此需要不同的药物。值得期待的是,随着我们对蛋白结构对进一步了解,将有助于更好的研发药物。此外,我们可以从EGFR常见突变和HER2变异的乳腺癌研究中吸取经验,探寻如何进行更有效的联合,发现相关的耐药机制,并有效克服耐药。



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