EGFR Exon 20突变和HER2突变型NSCLC治疗的新选择
2019-07-04 Lisa 肿瘤资讯
EGFR罕见突变约占15%～20%，其中EGFR exon 20ins（EGFR 20号外显子插入）突变是最常见的罕见突变，约占罕见突变的一半，这类患者对目前已经 获批的EGFR-TKI的治疗相对不敏感，亟需探索新的有效药物。在2019年ASCO继续教育专场上，来自美国MD Anderson癌症中心的John Heymach教授带了相关主题演讲——EGFR Exon 20和HER2突变型NS
EGFR罕见突变约占15%～20%，其中EGFR exon 20ins（EGFR 20号外显子插入）突变是最常见的罕见突变，约占罕见突变的一半，这类患者对目前已经 获批的EGFR-TKI的治疗相对不敏感，亟需探索新的有效药物。在2019年ASCO继续教育专场上，来自美国MD Anderson癌症中心的John Heymach教授带了相关主题演讲——EGFR Exon 20和HER2突变型NSCLC（非小细胞肺癌）治疗新选择。
EGFR Exon 20突变和HER2 Exon 20突变NSCLC治疗概况
EGFR常见突变包括exon 19del和exon 21 L858R突变，约占所有EGFR突变的80%～85%，其余15%～20%的EGFR突变称为罕见突变。在罕见突变中，以EGFR exon 20ins突变最常见，约占整体的9%左右，同时也占所有EGFR exon 20突变的50%左右。
EGFR exon 20突变不仅在NSCLC中可见，还可以发生在其他瘤种中。TCGA（The Cancer Genome Atlas，癌症基因组图谱）和其他公开发布的基因数据库显示，至少有27种不同肿瘤携带EGFR exon 20突变或HER2 exon 20突变，虽然这类突变在肺癌中最常见，但其他多种不同肿瘤中也观察到相当数目的患者携带这一突变。在美国NSCLC患者中，EGFR exon 20突变加HER2 exon 20突变的患者的比例约为3.6%，而中国则达到了6.3%。如果同时考虑除肺癌以外的其他肿瘤，exon 20突变的非肺癌显着多于肺癌。
目前美国FDA批准的TKI在治疗EGFR exon 20突变或HER2 exon 20突变患者时，其总体的缓解率较低，EGFR exon 20突变患者接受EGFR-TKI治疗的ORR约为8%左右，如果排除相对敏感的EGFR exon20 763ins突变，有效率只有3%左右。对于HER2 exon20突变，目前HER2 TKI治疗的有效率为11.9%。在MD Anderson数据库中，对比经典突变和EGFR exon 20突变患者接受相同TKI治疗的疗效，结果显示，EGFR exon 20ins突变的患者，PFS显着更短，两组患者的mPFS分别为2个月和14个月。在已经获批的药物中，除了阿法替尼治疗EGFR exon 20 S768I点突变具有一定疗效外，其余EGFR exon 20突变接受其他药物治疗并不敏感。
EGFR exon 20突变具有独特的蛋白结构
为明确EGFR exon 20突变对TKI治疗不敏感的原因，既往进行了很多研究，以探寻这类突变的晶体结构和分子模型。在EGFR exon 20 T790M突变中，形成了一个ATP结合口袋域，奥希替尼可以与之结合。此外，T790M蛋白包括一个P环和一个疏水的裂口，与T790M蛋白共价结合的药物需要与这些分子结合，包括C797。事实上，疏水的裂口在药物结合的亲和力和特异性上异常重要。对于exon 20突变，又称为近环突变，在C-螺旋后，可以看到P环在口袋域中，导致位阻现象，这就增加了药物结合的难度。通过大规模的筛查研究和分子模型，研究者发现了一个既往在EGFR敏感突变中被废弃的药物——poziotinib，刚好可以完美的和这一特殊口袋域结合。
体外实验证实poziotinib对exon 20突变敏感
在EGFR exon 20突变细胞株的体外研究中发现，poziotinib对于这类突变患者是最有潜力的抑制剂，相比于tarloxotinib、阿法替尼和达可替尼等，poziotinib抑制这类突变的IC50值最低。在HER2 exon 20插入突变的细胞株中，观察到与EGFR突变相似的现象，只是口袋域存在一些差异，poziotinib对比其他TKI，IC50值也最低。进一步通过对比poziotinib作用于EGFR exon 20突变和野生型细胞株的IC50值，评估poziotinib的选择性，结果发现poziotinib是所有筛查药物中选择性最高的。当然，这一研究并未包括所有新的在研药物，因为很多药物的结构尚未明确，但在目前可及的药物中，poziotinib的选择性最优。
poziotinib治疗EGFR exon 20突变型NSCLC的Ⅱ期研究结果
基于临床前研究中鼓舞人心的结果，MD Anderson癌症中心开展了一项Ⅱ期临床研究，旨在验证pozitinib能否取得临床有意义的客观缓解率（20%），因为对于这类患者而言，目前可供选择的方案也仅有多西他赛或免疫治疗，这些治疗的有效率＜20%。在这项研究中，第1例接受pozitinib治疗的患者从2017年2月开始用药，目前仍然有效，疗效持续时间超过2年。
在2018年WCLC会议上，报道了这项研究者发起的Ⅱ期研究结果，最佳ORR（客观缓解率）达到55%，确认的ORR为43%，中位PFS为5.5个月。值得注意的是，入组的是既往接受过多线治疗的患者，所有患者均接受过铂类化疗，大多数患者在入组前接受过超过2线治疗。安全性分析观察到显着的EGFR相关毒性，主要为皮疹和腹泻，还包括甲沟炎。因为不良事件导致剂量减低的患者占60%，3%的患者因为不良事件终止治疗。与其他TKI相比，pozitinib的安全性如何呢？在Lux-Lung3中，有52%的患者因为不良事件导致剂量减低，8%的患者终止治疗。达可替尼治疗中，67%的患者因为不良事件导致剂量减低，10%的患者终止治疗。因此，poziotinib的安全性介于阿法替尼和达可替尼之间。
其他治疗EGFR exon 20突变有潜力的TKI
目前还有多个其他TKI在EGFR exon 20突变的患者中显示出较好的疗效。如武田制药的TAK-788，研究首次在2018年WCLC上报道了初步结果，并在今年ASCO大会上进一步更新了结果。初步的研究结果显示，24例患者中，7例取得缓解，主要在80-160mg/d剂量组，显示出TAK-788治疗这类患者的疗效。此外，还有很多在研的EGFR-TKI，如TAS6417，临床前研究显示出其对突变细胞株具有较好的选择性，期待临床研究的结果；另一个有前景的TKI为tarloxotinib，也表现出较高的选择性和较好的活性。
HER2突变主要发生在激酶区
HER2突变不仅局限于exon 20，可以发生于整个蛋白域，但大多数的突变发生在激酶区。有意思的是，对超过200000例、覆盖不同瘤种的患者进行HER2突变分析发现，不同肿瘤HER2热点突变区存在显着差异，在肺癌中，HER2突变主要发生在exon 20；而在乳腺癌在，exon 20突变仅占一小部分，主要发生于exon 19。根据突变位点不同，其对TKI治疗的敏感性也存在差异。在HER2突变对患者中，也评估了多个不同TKI的疗效，如在SUMMIT研究中评估了来那替尼的疗效，结果显示，在乳腺癌患者中表现出确切的疗效，但目前来那替尼在其他HER2突变肿瘤中的疗效数据有限。
poziotinib用于HER2 exon 20ins突变型NSCLC
在2018年WCLC会议上，Heymach教授同样报道了poziotinib用于HER2 exon 20ins突变型NSCLC的疗效，结果显示，患者的最佳ORR为50%，确认的ORR为42%，中位PFS为5.1个月，疗效与EGFR exon 20突变患者相似。
其他治疗HER2 exon20突变有潜力的TKI或单抗
另一项来自亚洲的研究评估了吡咯替尼治疗HER2突变的肺癌，结果与poziotinib的疗效相当，PR（部分缓解）率为53%，其他患者均取得SD，显示出这一药物较好治疗前景。除了TKI之外，一些新型的抗体偶联药物也不断涌现，并在HER2突变患者中显示出一定的疗效。如T-DM1治疗HER2突变型肺癌，可以取得44%的ORR，中位PFS达到5个月。
另一个第一三共制药研发的DSA201显示出更有吸引力的疗效，在最初入组的11例患者中，观察到73%的ORR，更为鼓舞人心的是，这一队列患者中，最长的PFS达到14个月，显示出这一药物有前景的疗效。此外，从蜘蛛图中可以看出，取得缓解的患者，疗效持续时间非常持久。另外值得注意的是，HER2突变型肿瘤相比于HER2扩增型患者，缓解率可能更高。在HER2 ADC药物的研发中，更多的关注于HER2扩增型肿瘤，事实上，仅一小部分HER2突变患者同时表现为HER2扩增。HER2突变肿瘤虽然发生率较低，但其对治疗更为敏感，这可能是因为肿瘤细胞对HER2通路活化更为依赖。
总结
目前，对于EGFR exon 20突变和HER2突变的肺癌患者，毋庸置疑，已经有了具有较高活性的药物：TKI类药物包括poziotinib、TAK-788、吡咯替尼和其他药物等，在早期研究中均显示出较好的疗效，较目前可及的治疗选择，如多西他赛或免疫治疗疗效更优。同时，对于HER2突变患者，一些抗体偶联药物也显示出有前景的疗效，包括T-DM1和DS-8201a。
此外在本次ASCO大会上报道的一个EGFR-MET双特异性抗体JNJ-372也在EGFR突变患者中显示出一定疗效，对于这类患者而言，这是一个非常好的消息。但同时我们也应该注意到，这类突变蛋白特殊的结构，使得药物很难高选择的仅结合突变蛋白，而对野生型蛋白没有影响。此外，虽然早期的研究显示出有前景的疗效，但相比于奥希替尼一线治疗EGFR突变患者18-19个月的PFS，这类患者的PFS相对较短，这就提示我们需要继续探寻针对EGFR exon 20突变更有潜力、疗效更持久的药物。
此外，我们还面临着另一个重大挑战，即这类突变患者具有多种突变类型，在exon 20中，突变可以发生在螺旋区、近环区和离环较远的区域。这些不同位点的突变对药物的敏感性可能不同，因此需要不同的药物。值得期待的是，随着我们对蛋白结构对进一步了解，将有助于更好的研发药物。此外，我们可以从EGFR常见突变和HER2变异的乳腺癌研究中吸取经验，探寻如何进行更有效的联合，发现相关的耐药机制，并有效克服耐药。
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NSCLC下一步突破在于新靶点了，靶向治疗和免疫治疗基本见顶了，再有新的就需要新机制了
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