临床研究｜索磷布韦/维帕他韦单用或联合利巴韦林治疗3B型HCV/HIV感染者的效果及安全性

HCV感染是一个全球性的健康问题，据世界卫生组织统计，每年约有175万人新感染HCV。我国HCV感染者约1 000万人次，感染者基数较大。HCV目前至少分为6大基因型，我国以lB型和2A型为主，其次为3型，其中西南地区HCV基因3型患者以3B型为主，比例超过45%。由于相同的传播途径，慢性丙型肝炎合并HIV感染比较普遍，HCV与HIV相互作用，促进病情进展。HCV基因3B型的患者持续病毒学应答率（SVR）较其他基因型偏低，而3B型HCV/HIV合并感染者的抗病毒治疗效果及预后则可能会受到更大的影响。在我国，3B型HCV/HIV合并感染者采用索磷布韦作为基础治疗方案的有效性和安全性的相关研究数据很少。本研究针对此类特殊人群采用索磷布韦/维帕他韦单用或联合利巴韦林方案进行治疗，对其疗效和影响因素总结如下。

1资料与方法

1.1   研究对象

选取2017年1月—2020年12月于昆明市第三人民医院就诊的HCV/HIV合并感染者。入选标准：（1）年龄≥18岁；（2）血清HCV抗体至少2次检测结果为阳性，且6个月内HCV RNA≥12 IU/mL至少2次；（3）HCV基因分型为3B型；（4）经免疫印迹试验确诊为HIV感染，在接受抗HCV治疗前至少接受抗逆转录病毒疗法治疗6个月。排除标准：（1）妊娠及哺乳期妇女；（2）合并甲、乙、丁、戊型肝炎患者；（3）吸毒、同性性行为未采取相关防护措施者；（4）合并严重高血压、心肌梗塞、急性脑梗死、心脏病等未得到有效控制者；（5）参加了其他临床试验者；（6）器官移植者；（7）过敏体质或对本研究用药过敏者；（8）有精神疾病者。肝硬化的诊断符合《肝硬化诊治指南》。

1.2   治疗方法

所有HCV/HIV感染者给予高效抗逆转录病毒治疗方案抗HIV治疗至少6个月。HCV/HIV感染合并肝硬化患者采用索磷布韦/维帕他韦联合利巴韦林治疗，少数肝硬化患者因拒绝服用利巴韦林而采用索磷布韦/维帕他韦治疗；无肝硬化患者采用索磷布韦/维帕他韦治疗。疗程均为12周，停药后随访12周。

1.3   疗效观察

SVR12定义为治疗结束后随访12周时血清HCV RNA低于检测下限。所有患者分别于治疗前，治疗开始后第4、12周，以及停药后第12周检测血常规、肝肾功能、血清HCV RNA水平、肝硬度值（LSM）。观察患者停药12周的病毒学应答、肝功能指标、LSM的变化和治疗期间的不良反应情况。

1.4   检测方法

HCV RNA定量检测采用罗氏公司（瑞士）全自动检测仪及配套试剂按照操作说明书中的步骤进行操作（PCR-荧光法）；临床生化指标采用日本奥林巴斯AU400全自动生物化学仪进行检测；肝瞬时弹性测定应用法国爱科森公司FibroScan 502超声诊断仪检测，LSM<6.4 kPa为正常。

2结果

2.1   基线特征

共纳入316例3B型HCV/HIV感染者，6例治疗期间失访，5例拒绝抗HCV治疗，3例自行中止治疗，2例因其他疾病中止治疗，1例治疗期间因车祸死亡。余299例基因3B型HCV/HIV感染者在抗HIV治疗至少6个月后，均接受了索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林治疗。299例患者中，男性占77.3%（231/299），平均年龄（43.92±6.84）岁。109例患者有肝硬化，44例患者为失代偿期肝硬化。13.4%（40/299）的患者曾接受过抗病毒治疗。6.4%（19/299）的患者合并肝癌。根据治疗方法将299例患者分为索磷布韦/维帕他韦组（216例）和索磷布韦/维帕他韦+利巴韦林组（83例），两组基线指标进行比较，WBC、PLT、INR、LSM、是否肝硬化、Child-Pugh分级以及是否经治差异均有统计学意义（P值均<0.05）（表1）。

2.2   SVR分析

299例3B型HCV/HIV感染者SVR12为87.0%（260/299，95%CI：82.9%～91.0%）。不同亚组的3B型HCV/HIV感染者SVR12结果详见表2，其中无肝硬化和肝硬化患者的SVR12比较，差异有统计学意义（90.0% vs 81.7%，χ²=4.256，P=0.039）；初治和经治患者的SVR12比较，差异亦有统计学意义（93.4% vs 45.0%，χ²=71.670，P<0.001）。

2.3   单因素和多因素Logistic分析SVR的影响因素

单因素Logistic分析结果显示，WBC、PLT、Alb、PAB、GGT、INR、LSM、经治是SVR的影响因素（P值均<0.05）；多因素Logistic分析结果显示，PLT、LSM和经治是SVR的独立影响因素（P值均<0.05）（表3）。

2.4   治疗失败患者的特征

299例3B型HCV/HIV感染者中，39例（13.0%）未获得SVR，其中21例为复发，15例为部分病毒学应答，3例为病毒学突破。治疗失败患者的特征具体见表4。

2.5   生化学应答

299例3B型HCV/HIV感染者接受索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林治疗后，血清生化学指标在基线、治疗结束时和治疗结束12周时变化趋势见图1。其中，ALT、AST、CD8、LSM在无肝硬化组和肝硬化组均降低（F值分别为25.686、12.910、30.991、149.166，P值均<0.001）；而PLT、CD4在两组中均升高（F值分别为34.380、171.659，P值均<0.001）。TBil（F=43.640，P<0.001）和Alb（F=157.790，P<0.001）在治疗结束时较基线高，在治疗结束12周时又有所下降。

图1  基线、治疗结束和治疗结束12周肝硬化组与无肝硬化组生化指标比较

2.6   安全性分析

出现严重不良反应事件41例（13.7%），在无肝硬化患者和肝硬化患者中的严重不良反应发生率分别为6.8%（13/190）和25.7%（28/109）（χ²=20.791，P<0.001）。均在抗病毒治疗后2周内出现，28例在没有停药并积极处理后缓解；13例积极处理后仍未缓解，停用抗病毒药物2～5 d后缓解，缓解后再次使用抗病毒药物未出现类似反应。

一般不良反应中出现最多的是贫血（61例，20.4%），在无肝硬化患者和肝硬化患者中贫血发生率分别为15.8%（30/190）和28.4%（31/109）（χ²=6.826，P=0.009）。其中，有22例患者减量利巴韦林后贫血明显减轻。其次不良反应较多的是疲乏（55例，18.4%），在无肝硬化患者和肝硬化患者中疲乏发生率分别为10.5%（20/190）和32.1%（35/109）（χ²=21.496，P<0.001）。其他治疗出现的不良反应详见表5。

3讨论

多项研究结果表明，HCV/HIV共感染者经直接抗病毒治疗获得了较好的效果，但HCV的基因分型多以1型为主，3型较少，且HCV 3型患者直接抗病毒的效果低于其他基因型。因此，索磷布韦/达卡他韦、索磷布韦/雷地帕韦在我国未得到批准的情况下，3B型HCV与HIV共感染的抗病毒治疗效果值得关注。

本研究中299例3B型HCV/HIV感染者在抗HIV治疗至少6个月后，均进行了索磷布韦/维帕他韦±利巴韦林的抗病毒治疗3个月，随访3个月。结果显示，SVR12为87.0%（260/299），低于其他HCV基因型的患者。进一步分层分析结果显示，不同性别、不同年龄、是否联用利巴韦林、是否合并肝癌、是否合并糖尿病、病毒载量高低等亚组的SVR12均在85.5%～89.5%。而无肝硬化和肝硬化患者的SVR12差异较大，分别为90.0%和81.7%；无肾损害和肾功能不全患者的SVR12分别为87.6%和76.5%，但差异无统计学意义；初治患者和经治患者的SVR12分别为93.4%和45.0%，差异最明显。分析原因可能是经治患者中肝硬化比例较高（33.6% vs 55.0%）或肝纤维化程度较高。

对3B型HCV/HIV感染者SVR的影响因素进行分析，单因素分析结果显示，基线WBC、PLT、Alb、PAB、GGT、INR、LSM、是否经治是3B型HCV/HIV感染者SVR的影响因素；多因素分析结果显示，PLT、LSM和是否经治是3B型HCV/HIV感染者SVR的独立影响因素。

此外，本研究观察了各生化学指标、LSM等在基线、治疗结束时和停药3个月时的变化趋势，均获得了较好的效果。TBil在治疗结束时较基线上升，但在停药3个月后明显下降，其中肝硬化患者的波动较无肝硬化患者幅度大。因此，治疗期间应对肝硬化患者进行严密监测，以防止肝衰竭的发生。Alb水平在肝硬化患者和无肝硬化患者中均有不同程度的上升后再下降，表明肝合成功能有所恢复，但不稳定。ALT、AST水平均有不同程度的下降，但肝硬化患者在停药后AST稍有上升，提示肝硬化患者抗病毒治疗获得SVR后，仍需进行抗纤维化治疗，AST水平可能与肝纤维化程度有关。此外，PLT和CD4呈上升趋势，LSM和CD8呈下降趋势，表明经过抗病毒治疗后肝纤维化的好转和免疫功能的重建。

本研究中患者不良反应发生率偏高，考虑因为肝硬化患者比例较多。但绝大多数患者可以耐受，少数患者需要对利巴韦林减量甚至暂停使用抗病毒药物。短暂停药后再次服用抗病毒药物，不良反应明显减轻或消失，且不会影响最终效果，减量或短暂停药的患者均获得了SVR。本研究提示，肝硬化患者仍是发生不良反应的重点人群，需要重点监测。

本研究存在一定的局限性。首先，研究人群局限于我国少数地区，且没有亚洲其他国家和欧美地区不同人种的数据，未来需要进一步扩大地区范围进行研究。其次，经治患者基线病毒变异或耐药没有进行检测，基线病毒的变异或耐药在治疗失败中的作用未能明确。最后，缺乏其他治疗方案效果的对比。

综上，本研究表明，索磷布韦/维帕他韦单用或联合利巴韦林治疗3B型HCV/HIV感染者可获得较好的治疗效果和耐受性，肝硬化患者不良反应发生情况需要重点监测。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH240209