ESC 2022：15个月随访显示对高出血风险患者采用短期双重抗血小板治疗更为有利（MASTER DAPT研究）

近年来的多项临床随机对照研究，如ZEUS和LEADERS FREE研究，已经证明了高出血风险患者在接受药物洗脱支架植入基础上接受1个月双联抗血小板治疗（dual antiplatelet therapy，DAPT），其结局要优于接受裸金属支架植入的患者。值得注意的是，这些研究的初衷并不是针对药物洗脱支架后DAPT理想疗程而设计的。一部分关于DAPT应用时程的研究发现药物洗脱支架植入后，相较于更长的DAPT，1个月的DAPT在未增加缺血事件发生的同时减少了患者的出血风险。然而，这些研究并未纳入高出血风险患者，并且将高缺血风险患者排除在外。

2021年10月发表在NEW ENGLAND JOURNAL of MEDIDCINE杂志上的MASTER-DAPT（The Management of High Bleeding Risk Patients Post Bioresorbable Polymer Coated Stent Implantation with an Abbreviated versus Standard DAPT Regimen trial）研究为我们给出了新的答案，该研究发现在高出血风险人群中，1个月的DAPT较更长DAPT减少ACS患者植入药物洗脱支架后出血事件的发生而不增加死亡或缺血事件的发生。

在2021年11月6日TCT大会上研究组成员公布了MASTER-DAPT研究的亚组分析结果，以入组基线时是否在1年内发生过心肌梗死（高缺血风险）对MASTER-DAPT研究进行了进一步的分层，从而评价在合并高出血和高缺血风险的人群中，短程DAPT是否能够获益。显示通过对双高风险（高出血及高缺血）患者1年的随访发现，相较于3个月以上DAPT，1个月DAPT降低患者发生出血事件的风险，却未增加死亡及缺血事件的风险，该结果与MASTER-DAPT主要研究结果保持一致。

在本次ESC 2022会议上，进一步报道持续15个月的随访结果，发现持续超过一年的随访时间后，在接受干预的高出血风险患者中，接受短期双重抗血小板治疗 (DAPT) 的缺血风险和出血减少。

瑞士卢加诺 Cardiocentro Ticino 基金会的 Marco Valgimigli 教授说：“研究结果强化了识别接受经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 的高出血风险患者的必要性，以便可以预先决定抗血小板治疗和持续时间以降低出血风险并优化结果。”

在 MASTER DAPT 中，具有高出血风险的急性或慢性冠状动脉综合征患者接受了使用可生物降解聚合物西罗莫司洗脱支架的 PCI。没有缺血和出血事件且在 PCI 后 1 个月坚持 DAPT 方案的患者被随机分为立即停用 DAPT 与继续治疗长达一年。 1 个月的 DAPT 在净和主要不良心脏或脑血管事件方面不劣，并且与 11 个月时较低的主要或临床相关非主要出血相关。

在为期 12 个月的试验之后，两个治疗组的患者都接受了由医生决定的常规临床护理。研究人员在接下来的三个月中记录了药物和不良事件，今天报告了预先指定的 15 个月最终分析的结果。在 2,295 名和 2,284 名患者中，2,295 名和 2,284 名患者被随机分配到缩短和标准 DAPT 组，分别有 2,205 名和 2,186 名患者在 12 个月时开始常规护理。简化组和标准组分别有 99.8% 和 99.9% 的患者在 15 个月时进行了完整的随访。

对于常规护理，医生倾向于继续试验中分配的治疗。指南建议未使用口服抗凝剂 (OAC) 的患者应停止 DAPT，但标准 DAPT 组中超过 15% 的非 OAC 患者在 15 个月时仍在使用 DAPT。同样，尽管指南建议 OAC 患者，如果没有复发性缺血事件或重复干预，应停止单次抗血小板治疗 (SAPT)，但标准 DAPT 组中仍有超过四分之一的患者仍在接受 SAPT，而简化治疗组的这一比例为 14% .在多变量模型中，预先分配到简化治疗是非 OAC 患者中 SAPT 与 DAPT 以及 OAC 患者中无抗血小板与 SAPT 的强独立预测因子。

Valgimigli 教授说：“我们还发现，除了年龄，出血风险不影响 DAPT 与 SAPT 的选择，既往出血也不影响。相比之下，缺血风险的临床或手术标志物促使临床医生将 DAPT 延长一年以上。”

研究人员根据原始治疗分配报告了主要试验的三个主要结果的 15 个月结果：1) 净不良临床事件 (NACE；全因死亡、心肌梗死、中风和重大或临床相关的非重大出血的复合事件); 2) 主要不良心脑事件（MACCE；全因死亡、心肌梗死和中风的复合事件）； 3) 大出血或临床相关的非大出血（出血学术研究联盟 2、3 或 5 型出血）。

NACE 分别发生在简化和标准 DAPT 组的 199 名 (8.7%) 和 214 名 (9.5%) 患者中，风险比 (HR) 为 0.92 (95% 置信区间 [CI] 0.76–1.12; p=0.399)和 -0.75 个百分点的风险差异（95% CI -2.42 至 0.93）。简化和标准 DAPT 组分别有 158 名（6.9%）和 167 名（7.4%）患者发生 MACCE（HR 0.94；95% CI 0.76-1.17；p=0.579），风险差异为 -0.51 个百分点（ 95% CI -2.01 至 1.00）。与标准治疗组相比，主要或临床相关的非严重出血仍然较低（167 [7.4%] vs 239 [10.7%]；HR 0.68；95% CI 0.56–0.83；p=0.0001），风险差异为-3.25 个百分点（95% CI -4.93 至 -1.58）。

Valgimigli 教授说：“我们发现，当开具 DAPT 或 SAPT 时，治疗的持续时间往往比推荐的要长。这一出乎意料的发现可以解释我们研究的随机和常规护理阶段之间治疗效果的一致性。它还表明需要预先明确定义治疗持续时间，以避免可能不必要的治疗。”

相关点评：

MASTER-DAPT所得结果同之前的相关研究保持一致。GLOBAL LEADERS研究发现1个月DAPT后单用替格瑞洛23个月与1年DAPT后单用阿司匹林12个月死亡及心肌梗死发生风险相当，此外，RESET及OPTIMIZE研究都发现3个月DAPT在预防心脑血管事件发生方面不劣于12个月DAPT。这些临床研究表明在药物洗脱支架时代，随着支架工艺及药物涂层的进步，减少DAPT疗程似乎更有利于减少医药成本的投入及副作用的发生，这方面的改变也离不开新型抗血小板药物（如新型P2Y 12 ）的问世。在出血相关研究中，STOPDAPT-2研究发现，与12个月DAPT相比，1个月DAPT单用氯吡格雷抗血小板治疗显著降低出血事件的发生。一项根据CRUSADE、ACUITY及HAS-BLED评分进行分层的研究表明，高出血风险患者长期接受DAPT可使出血风险增高3倍，红细胞输注风险增高5倍。这也同样说明高出血风险的冠心病患者可以考虑缩短DAPT疗程。

MASTER-DAPT研究的亮点在于，将高出血风险ACS患者列为研究人群进行临床随机对照试验，而且并未排除缺血风险很高的患者，这也使得试验的结果更为可信。虽然ISAR-TRIPLE研究也发现短期DAPT可减少服用抗凝药患者出血事件的发生，但是相较于本研究，其对于高出血风险的定义略显单一。

MASTER-DAPT研究的几点不足：（1）因为排除标准的原因，招募患者十分困难（只有4%经过筛选的患者最后入组）；（2）DAPT的疗程（对照组）及药物种类没有统一，而且DAPT后单抗血小板药物的种类也未统一，这也为结果的解释带来困难；（3）患者仅接受Ultimarster支架的植入，试验结果无法引申到其他品牌的支架；

参考资料：

https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/Study-shows-longer-term-benefit-of-one-month-dual-antiplatelet-therapy-after-intervention