2~5cm胃肠间质瘤能否采用内镜切除？

近年来，由于内镜检查的普及和内镜超声（endoscopicultrasonography，EUS）检查技术的发展与成熟，胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）的检出率大幅提高。因GIST具有恶性潜能，最长径>2 cm的GIST国内外指南均建议切除。

由于GIST几乎没有淋巴结转移，不必常规行淋巴结清扫，因此对于无远处转移的GIST行局部切除即能治愈。随着以内镜黏膜下剥离术（endoscopic submocosal dissection，ESD）为代表的内镜下切除技术的发展，以及内镜下缝合技术的推陈出新，GIST的内镜下切除逐渐成为可能。目前，对于瘤体直径2 cm以下的小GIST治疗，内镜下切除因创伤小、对脏器功能影响小、恢复快及费用低等优点受到广泛关注与认可，其有效性及安全性也逐渐被临床证实。但对于2~5 cm的GIST是否能行内镜下切除目前尚存在一些争议。质疑主要为是否能够完整切除瘤体、穿孔的处理及长期随访的安全性。笔者认为，内镜下切除2~5 cm GIST具有可行性。由于位于胃的2~5 cm GIST恶性行为低于其他胃肠道部位的GIST，且发病率高于其他部位，故内镜切除主要用于治疗胃GIST。本文就其优势与局限作一分析。

内镜下能否将肿瘤完整切除，在一定程度上与肿瘤大小、部位、有无转移以及内镜医师对术中并发症的处理有关。为此，术前应对所有病例进行超声内镜及腹部CT检查，完善超声内镜检查以排除肿瘤内部强回声、异质性、无回声区等高危表现，尽量避免选择高危险度的GIST行内镜下切除。周平红教授团队首次报道了无腹腔镜辅助的内镜下全层切除（endoscopic full-thickness resection，EFR）治疗平均直径2.8（1.2~4.5）cm的胃黏膜下肿瘤（其中16例为胃GIST），结果发现，所有病例均完整切除，术后无一例发生并发症，随访6~24个月未发现肿瘤残留、复发及转移。南京大学附属鼓楼医院内镜团队对12例直径3.5~6.0 cm、确认无转移灶的胃GIST行内镜切除治疗，结果发现，10例直径<5.0 cm的病例均能通过内镜切除，2例直径>5.0 cm的病例因术中发生难以控制的大出血而转外科行手术治疗；随访1年，所有患者均未发现局部复发或腹腔转移。目前随访时间最长的研究分析了225例内镜切除的、直径≤4 cm的胃GIST（147例极低危险度，72例低危险度，8例中危险度，2例高危险度）病例，完整切除率为96.5%，共发生术中出血5例，术后局限性腹膜炎2例，迟发性出血1例，除1例术中出血转腹腔镜手术外其余均在内镜下治疗成功；平均随访57个月，无一例发生残留、复发及远处转移。

2~5 cm胃GIST大多起源于固有肌层，需要行“主动穿孔”方能完整切除，内镜下成功修补穿孔，避免外科手术修补以及术后腹膜炎的发生，是内镜下治疗成功的关键及核心技术。较大的穿孔主要用金属夹联合尼龙绳的“荷包缝合”夹闭，最先由日本学者提出，理论上可以闭合小于尼龙绳直径的任何大小的全层缺损，因其使用方便、经济，是目前国内使用最多的方法。笔者团队首次报道将国产乐奥尼龙绳用于胃壁全层缺损的闭合，该方法具有不依赖于双通道内镜、不需要预先安装、操作相对简便及操作失败后易补救等优势，值得在基层医院推广。国外应用较多的是OTSC（over-the-scope clip）系统闭合，其优点是咬合力大、闭合效果佳及操作相对简单，是内镜下修补穿孔的最确切方法。我们研究发现，与传统的荷包缝合法相比，OTSC手术操作耗时、术后胃管拔除时间及住院时间均有优势，但价格相对昂贵。

另外，位于食管胃结合部的GIST可采用经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术（submocosal tunneling endoscopic resection，STER），可有效避免穿孔的发生。该技术由我国中山医院团队首次报道，操作时在病灶上方黏膜建立隧道口，通过分离疏松的消化道黏膜下层，在黏膜层与固有肌层之间建立人工通道，通过该通道进行瘤体的完整切除，只需保证病灶表面的黏膜完整，最后封闭隧道口即可有效避免消化道穿孔。综上，笔者认为，内镜不仅能完整切除病灶，且长期疗效肯定。

随着微创技术的进步，许多GIST患者选择了创伤小、术后恢复快、住院天数少的腹腔镜外科手术。然而，腹腔镜手术也存在一定局限性，如：以胃肠道腔内生长为主的GIST通过浆膜面很难发现病灶，在没有内镜辅助的情况下，术中很难精确定位，导致正常黏膜切除过多；对于一些特殊部位（例如食管胃结合部以及幽门附近）的肿瘤，手术很难进行；对于较大的病灶，腹腔镜不能一次性完整取出，同样有造成腹腔内播散的可能。

笔者团队对行内镜切除的29例和行腹腔镜治疗的26例3~5 cm胃GIST患者临床资料进行了回顾对比分析。结果发现，内镜组中位手术耗时更短[45（35~60）min比70（60~85）min，P<0.001]、术中中位出血量更少[15（10~15）ml比20（10~20）ml，P=0.017]、术后中位排粪时间更早[12（6~24）h比20（18~24）h，P<0.001]。术中大出血发生率、腹膜炎发生率、禁食时间、住院时间、住院总费用等方面，两组间差异均无统计学意义（均P>0.05）。内镜组中位随访30.0（17.5~50.0）个月，腹腔镜组中位随访38.5（26.0~49.8）个月，两组复发转移率的差异无统计学意义[3.4%（1/29）比7.7%（2/26），P=0.922]。

较大肿瘤内镜下治疗最大的问题在于病灶的完整取出，完整取出肿瘤不仅关系到能否进行精准的病理评价，更为重要的是，可减少肿瘤细胞种植转移的可能。而肿瘤能否完整取出与肿瘤最小横断面的直径有关。研究表明，最小横截面直径<3.5 cm的肿瘤均能顺利经口取出；而较大肿瘤只能分割切开后取出，这是否会增加局部种植的风险尚不得而知。国内一项回顾性研究，根据内镜治疗过程中肿瘤是否发生破碎，将195例内镜下切除的胃GIST分为整块切除组（168例）和破碎组（27例），根据随访结果，比较两组中同时合并穿孔病例情况和腹膜转移率。分析病例资料发现，破碎组肿瘤明显大于整块切除组肿瘤[中位数2.5（0.8~5.0）cm比1.4（0.3~4.0）cm，P<0.001]。破碎组14例合并穿孔，整块切除组61例合并穿孔；随访（18.7±10.2）个月，未发现肿瘤腹膜转移及其他复发情况（肝脏转移、原位复发）等；破碎合并穿孔组和整块切除合并穿孔组的腹膜转移率差异无统计学意义。但由于该研究样本量较小、随访时间较短，还需要增加样本量和随访时间，以进一步探究胃GIST破碎与腹膜转移之间的关系。

综上，对于内镜下切除最大直径<5.0 cm的胃GIST，我国学者在此领域积累了较为丰富的经验。若肿瘤包膜完整，无局部浸润，无远处脏器转移且患者无心肺功能障碍或凝血异常，可采取内镜下切除治疗，尤其是对于最小横截面直径<3.5 cm的肿瘤。满足以上条件的GIST内镜切除术中出血容易得到控制，穿孔也可以内镜下缝合。相比腹腔镜手术，内镜切除术具有术中出血少、手术时间短、术后胃肠道功能恢复快的优势，可保护消化道的完整结构，提高患者术后的生活质量。然而，我们仍需重视一些肿瘤经内镜无法完整取出的弊端。

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胃肠间质瘤（gastrointestinalstromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间质细胞来源的肿瘤，占胃肠道恶性肿瘤的0.1%~3%。GIST最常发生于胃（50%~60%），其次是小肠（30%~35%）。多数GIST患者无明显不适，在内镜检查时偶然发现，有症状者最常见的是消化道出血和腹部隐痛不适。尽管GIST是较为罕见的胃肠道肿瘤（发生率10~22/百万），但鉴于所有GIST都具有恶性潜能及复发转移的风险，选择合适的治疗方式尤为重要。肿瘤直径<2 cm的GIST由于复发风险较低，可规律随访或行内镜下切除；>5 cm的原发性GIST由于有中度或高度复发风险，保留足够的切缘及肿瘤完整性的腹腔镜或剖腹手术切除仍是治疗的金标准。但对于2~5 cm的GIST患者，采用何种手术方式切除肿瘤暂未明确。

随着近年技术的发展，多项临床研究表明，以腹腔镜手术和内镜手术为代表的微创手术相对于传统剖腹手术，具有创伤小、恢复快、住院时间短的优点，已广泛应用于GIST的诊疗当中。但2~5 cm这一大小范围内的GIST适用何种微创手术方式仍亟待探讨。根据当前数项临床研究结论，笔者不建议使用内镜切除2~5 cm的GIST，理由如下。

尽管大多数研究均表明，内镜下切除2~5 cm GIST由有经验的内镜医师操作可顺利进行，基本没有中转腹腔镜或剖腹手术的病例。但几乎所有的研究者都一致认为，内镜下由于操作空间和内镜视野的限制，术者很难做到腹腔镜手术中对于肿瘤切缘的理想控制和肿瘤完整性的保护。尤其是肿瘤较大、占据大半消化道管腔，或肿瘤位于贲门、胃底等部位时，操作难度更大，内镜手术的主要并发症如出血、穿孔，或无法实现R0切除等均与内镜下操作的困难和限制有关。而腹腔镜手术可使用硬质腔镜器械完整暴露肿瘤及术野，肿瘤较大时，甚至可以进行辅助切口体外切除肿瘤并重建胃肠道，就操作性而言，明显优于内镜手术。

由于所有的GIST均具有复发及转移的风险，评价GIST术后长期预后的主要指标是无复发生存率（recurrence freesurvival，RFS）及复发病例数。当前临床研究报道，内镜下切除2~5 cm GIST的RFS在90%左右，复发比例为2%~8%，与腹腔镜手术组相比，差异无统计学意义。但是当前临床研究样本量较小，复发病例数较少，统计学效力可能不足。此外，由于腹腔镜手术组和内镜手术组大部分高复发风险病例均接受了伊马替尼等赖氨酸激酶抑制剂辅助治疗，可能对患者预后产生了重大影响，导致两组患者复发比例无明显差异。因此，内镜下切除2~5 cm GIST肿瘤学效果需要在更大样本量中进行检验。

内镜下切除较大GIST的并发症主要是术中出血、穿孔及肿瘤破裂或无法达到R0切除。腹腔镜手术的主要并发症是吻合口或消化道漏、腹腔或切口感染、肠梗阻等。单纯从发生率上来看，内镜手术并发症发生率与腹腔镜手术无明显差异，部分临床研究报道甚至低于腹腔镜手术，且内镜下切除后患者肠道功能恢复可能更快，能尽早进食流质或半流质饮食并尽快出院。但是腹腔镜手术并发症大多可通过保守治疗恢复，而内镜手术一旦发生上述并发症，则有可能中转腹腔镜手术甚至剖腹手术进行补救，尤其是肿瘤破裂患者。如果发生肿瘤破裂，除可能接受术后辅助治疗外，还可能增加预后不良的风险。一项较大样本的临床研究（410例）显示，肿瘤破裂是GIST患者预后不佳的危险因素；尽管该研究报道称，R1切除并不影响患者预后，但是作为高复发风险因素，R1切除患者均接受了伊马替尼辅助治疗，其中2例患者还接受了补救手术。因此，综合考虑风险后，采用腹腔镜手术初次即达到R0切除可能是更好的选择。

尽管笔者不推荐使用内镜切除2~5 cm的GIST，但是当前部分研究结论仍表明，根据患者具体情况，有针对性地制定包括内镜手术在内的手术方案才是合适的治疗策略。一项临床研究表明，肿瘤直径<3.5 cm的腔内生长型GIST采用内镜下切除的方式操作可行性好、并发症发生率低。故笔者认为，根据患者的临床病理资料，如肿瘤大小、生长类型等可能影响手术切除的因素，进行不同的亚组分析，再次比较腹腔镜及内镜手术的安全性及有效性，可能对2~5 cmGIST的手术治疗提供更多的线索。因此，在术前开展外科医师、内镜医师及肿瘤科医师参加的多学科讨论，判断患者是否适合微创手术切除及选择合适的术式，有利于提高手术的安全性及有效性，尽可能避免不必要的并发症。此外，鉴于当前研究大多是小样本的回顾性研究，存在患者选择偏倚，可能对统计结果影响较大，应组织开展多中心的随机对照研究，以验证或修正当前研究结论，指导临床治疗。