AHJ：增加糖尿病风险的心血管药物

世界范围内，2型糖尿病的患病率持续快速增加，2012年，全球有超过3.71亿糖尿病患者。糖尿病也因此成为心血管疾病普遍的危险因素，而且有越来越多的心血管疾病患者患有糖尿病。在心血管疾病患者中，糖尿病是不良预后的高危因素。

控制血压、低密度脂蛋白胆固醇和糖化血红蛋白（HbA1C）可降低糖尿病患者心血管风险，尽管使用的药物越来越多，但只有少部分患者成功地达到了上述目标。

在此背景下，一些用于降低心血管风险的药物显示出可增加新发糖尿病（NOD）的风险或干扰糖尿病患者的血糖控制，这是非常棘手的的。为此，来自悉尼大学的 Ong博士等对心血管用药与新发糖尿病的关系作了综述，文章发表于近期的American Heart Journal。

本文回顾了他汀类药物、烟酸、噻嗪类利尿剂和β受体阻滞剂这四类常用药物的临床试验数据，希望在临床试验结果及Meta分析的基础上量化获益和潜在的害处。

新发糖尿病的预测因素

对不同人群的研究发现NOD有相似的危险因素，如空腹血糖受损（IFG）、糖尿病家族史、代谢综合征的特征均与NOD风险增加相关。一项大规模队列研究发现，良好的生活方式、低体质指数、饮食、不吸烟、适度饮酒和规律运动可使NOD的风险下降，而在这些因素中，BMI占首位。

预测NOD风险的运算方法已有制定，对于高危的受试者，使用自我报告或常规可用的临床资料以及保存的实验室检测可用于评估NOD的风险。在Framingham后代队列研究中，父母患糖尿病、肥胖、代谢综合征特征可有效预测NOD，而这其中有多种额外变量难以获得，如口服葡萄糖耐量试验2小时血糖、空腹胰岛素、CRP等，使得这一临床模型的区分能力难以提高。

他汀类药物和新发糖尿病

在一项包括13个大型随机、安慰剂对照试验共91140名参与者的Meta分析中，有4278人在中位4年的随访中出现糖尿病，他汀治疗使糖尿病的风险增加了9%（OR=1.09，95% CI 1.02-1.17）。根据此项Meta分析的总结，在4年的他汀治疗中，每225名患者就会额外增加1名糖尿病患者。亲脂性和亲水性他汀的风险似乎无明显差别。

在纳入的13项试验中，有7项使用普伐他汀和洛伐他汀，而随着其他更高剂量强效他汀的使用，

使其结果有可能低估NOD的风险

积极降低胆固醇减少卒中（SPARCL）试验的结果并未纳入此Meta分析中。在SPRCL试验中，4731名患者分别接受阿托伐他汀80mg/d或安慰剂，经过中位4.9年的随访后发现，阿托伐他汀组的NOD有所增加（(OR=1.34，95% CI 1.05-1.71）。将此试验纳入先前的Meta分析后，他汀类药物可使NOD的风险从1.09上升到1.12（95% CI 1.05-1.18）。

随后的一项Meta分析比较了强化他汀治疗与中等剂量他汀对NOD风险的影响，纳入了5项试验共32752名参与者，其中有2749人出现NOD。与中等剂量他汀相比，强化他汀治疗使NOD的风险增加了12%，但同时主要心血管事件风险也降低了16%辛伐他汀80mg与阿托伐他汀80mg对NOD的影响相似，但高剂量的阿托伐他汀可明显降低心血管事件。

根据研究者的计算，与中等剂量他汀相比，强化他汀治疗中每年489名患者中就会有1人额外出现NOD，但155人中有1人将免于主要心血管事件。

在TNT试验（比较了80mg与10mg阿托伐他汀）、IDEAL试验（比较了10mg与20mg辛伐他汀）和SPARCL试验（安慰剂对照）这3项大型试验中，有4种临床因素均可预测NOD，包括FBG＞100mg/dl、甘油三酯＞150mg/dl、BMI＞30kg/m2及高血压病史。这些因素在未接受他汀治疗人群中同样可预测NOD，这在前面已作讨论。

在尚未有4种NOD危险因素的人群中，5年内出现NOD的风险＜2%，但当4种危险因素齐聚一身时，NOD的风险高达25%或以上。

在包含TNT试验和IDEAL 试验共15056人的一项报告中，研究者根据基线NOD的危险因素比较了NOD的风险与心血管事件的下降。在8825名只有0-1个基线NOD危险因素的患者中，随机给予80mg阿托伐他汀的患者在5年随访中有3.22%人出现了NOD，而低剂量组为3.35%；在这些NOD低危患者中，高剂量阿托伐他汀可使主要心血管事件明显降低。

在6231名有2-4个NOD危险因素的患者中，高剂量组中有14.32%出现NOD，而低剂量组有11.86%。与只有0-1个危险因素的患者相比，NOD高危患者心血管事件的发生率也较高；但与接受低剂量他汀者比较，这类人群接受高剂量阿托伐他汀后心血管事件减少了18%。

在瑞舒伐他汀的JUPITER试验中，尽管使用了稍微不同的NOD危险因素：代谢综合征、IFG、BMI >30 kg/m2以及HbA1C >6%，但同样也得出了相似结果。与安慰剂组相比，在平均1.9年随访中，瑞舒伐他汀使0-1项危险因素参与者的NOD增加了28%，但主要终点也减少了39%。对于无NOD危险因素的患者，瑞舒伐他汀他并未增加NOD，但主要终点却减少了52%。

在一些小规模的短期研究中，他汀类药物可增加糖尿病患者及非糖尿病患者中的HbA1C和胰岛素水平。在一项为期2个月的研究中，10-80mg的阿托伐他汀可使HbA1C增加0.2%到0.3%，但对FBG无明显影响。在一项对糖尿病患者的随机研究中， 20mg阿托伐他汀持续4个月的治疗使HbA1C增加了0.3%。

而在长期安慰剂对照试验中，HbA1C水平的改变反而更小。在CARDS研究中，2838名2型糖尿病患者随机分配至10mg/d阿托伐他汀组或安慰剂组，经过中位3.9年的随访后，两组间调整后HbA1C的平均差只有0.105%。

在ASPEN研究中，研究者对2410名随机分配至10mg/d阿托伐他汀组或安慰剂组的2型糖尿病患者进行了4年的随访，发现HbA1C在两组间的改变都是0.2%。在心脏保护研究（Heart Protection Study）包含1087名糖尿病患者的随机样本中，研究者测量了基线期及随访中位4.6年后的HbA1C，他们发现与安慰剂相比，辛伐他汀组的HbA1C轻微上升，但无统计学意义。

他汀类药物已明确显示出可减少糖尿病患者的心血管事件。由于与安慰相比，低剂量阿托伐他汀使糖尿病患者的心血管事件降低了37%，CARDS研究已提前终止。在一项包括14项试验共18686名糖尿病患者的Meta分析中，糖尿病与否对心血管事件的相对下降无明显影响。在包含基线期1501名糖尿病患者的TNT试验亚组分析中，阿托伐他汀80mg较20mg可在统计学上显著减少心血管事件。
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他汀类药物导致新发糖尿病的机制

然而，他汀类药物增加NOD风险的机制尚未明确，已有多种可能性被提及，这里不再赘述。动物模型中发现他汀类药物可减少β细胞分泌胰岛素，他汀类药物还可通过减少类异戊二烯降低胰岛素的敏感性，从而减少葡萄糖的摄取。

阿托伐他汀治疗后发现胰岛素样生长因子蛋白的剂量依赖反应也出现了下降，这有可能是他汀恶化糖耐量的另一潜在机制。最后在动物模型中，他汀诱导的肌病与肌肉中胰岛素抵抗的增强有关。

烟酸与新发糖尿病

冠脉药物工程（Coronary Drug Project）于1975年完成，但由于NOD的关系，其研究结果直到2013年才公布。经过中位6.2年的随访后，烟酸治疗组与安慰剂组NOD的发生率分别为11.4%和8.62%。烟酸治疗对正常空腹血糖及空腹血糖受损者NOD的增加均有影响。烟酸同样增加了基线糖尿病患者的空腹血糖，此试验中烟酸的使用为3g/d。

在HPS2-THRIVE试验中，25673名心血管疾病患者随机分配至安慰剂组或2g烟酸缓释剂加40mg/d拉罗皮兰（laropiprant，前列腺素抑制剂）组，在经过中位3.9年的随访后，由于缺少有效性及过多的严重不良事件，该试验被迫提前终止。烟酸/拉罗皮兰治疗组与安慰剂组中NOD的发生率分别为7.5%和8.62%。

对于8299名随机分组的糖尿病患者，积极治疗组与安慰剂组分别有11.1%和7.5%的患者出现了糖尿病并发症，其中最常见的是高糖血症。

在AIM-HIGH研究中，3414名心血管疾病患者随机分配至安慰剂组或1.5-2g烟酸缓释剂组，经过中位3年的随访后，由于缺少有效性也被迫终止。NOD的发生率并未报告，但29名烟酸治疗患者和14名安慰剂治疗患者由于血糖增高而终止治疗。

烟酸导致新发糖尿病的机制

已知烟酸可增加胰岛素抵抗，但其分子机制仍未完全明确。无论如何，AIM-HIGH试验和HPS2-THRIVE试验对心血管事件降低的失败，以及烟酸不耐受的高发生率和对NOD的不良作用等，这些都表明烟酸应该被弃用。

噻嗪类利尿药与新发糖尿病

在19世纪50年代噻嗪类利尿剂使用之后，发现它可以使2型糖尿病的控制恶化，并且可增加NOD。尽管如此，但较低剂量（与早期试验相比）的噻嗪类利尿剂一直被推荐为降压的一线药物。从临床试验中校准降压药的NOD风险是非常复杂的，由于比较的药物很少有安慰剂，并且其本身会对NOD产生有益或有害的作用。

许多试验评估了联合治疗的影响，如联合噻嗪类和β受体阻滞剂。高血压是NOD的危险因素，而研究人群的其他问题或多或少地使患者易于出现NOD，从而使比较研究进一步复杂化。

然而，大型降压药物试验明确表明噻嗪类利尿剂增加NOD的发病率，且氯噻酮、氢氯噻嗪、苄氟噻嗪的风险相当。ALLHAT试验作为一项典型试验，患者随机分配至氯噻酮、氨氯地平或赖诺普利组，经过4年的随访后，3组间NOD的发生率分别11.6%、9.8%和8.1%。在一项包含22项随机试验48个随机对照组共143153无糖尿病患者参与的网络Meta分析中，研究中分析了各类降压药物的NOD风险，发现与利尿剂相比，所有降压药中除了β受体阻滞剂，NOD发生率均较低。

利尿剂相关的NOD是否会增加心血管事件的发生率仍然充满争议。在ALLHAT试验中，尽管利尿剂组NOD的发病率高于氨氯地平组和赖诺普利组，但三组的心血管事件发生率却无明显区别。随访第2年未发现利尿剂与FBG改变或NOD有关，而在随后2.9年的随访仍未发现利尿剂与心血管或肾脏疾病风险相关。

在经过额外4年的随访后，ALLHAT的研究者发现，与接受氨氯地平或赖诺普利后出现NOD的患者相比，利尿剂相关的NOD可使心血管事件的风险降低。

SHEP研究对随机分配至氯噻酮或安慰剂的4732名患者进行了平均14.3年的随访，发现氯噻酮可降低心血管死亡率。安慰剂组的NOD和糖尿病可增高心血管风险和总死亡率，而氯噻酮组的NOD却无此影响。氯噻酮可降低基线期糖尿病患者的心血管风险。从ALLHAT试验和SHEP研究中，我们可以得知，利尿剂在高血压中的获益大于NOD的任何有害结局。

另一方面，在一些为期18年或25年的超长期研究中发现，NOD对高血压患者会产生不利影响。此外，在一项对瑞典男性17年的观察性研究中，年龄在50-60岁的高血压患者与FBG升高者更容易出现心肌梗死，对于主要接受噻嗪类利尿剂或β受体阻滞剂降压的患者，FBG升高是心肌梗死的独立预测因素。

噻嗪类利尿剂导致新发糖尿病的机制

噻嗪类利尿剂增加NOD风险的最可能机制或许与低钾血症有关。在一项包括59项临床试验共83个噻嗪类利尿剂研究组的分析中，利尿剂相关的血钾改变与血糖呈负相关。在SHEP试验中，氯噻酮组NOD的风险是安慰剂组的2倍，但当根据血钾作统计学调整后，额外风险降低了41%。

血钾水平每降低0.5mEq/L，NOD的风险就独立升高45%。研究者认为利尿剂导致的血钾改变可阻止胰腺β细胞表面钾通道的关闭，从而减少胰岛素分泌。而在一项小型研究中，新诊断的高血压患者在接受9周的氢氯噻嗪治疗后，未发现FBG的改变与血钾改变明显相关。

由于高钾血症会增加胰岛素分泌，利尿剂相关的低钾血症或许会抑制胰岛素分泌，从而导致高血糖症。此外，低钾血症也可独立于自身的胰岛素分泌效应而刺激胰岛素抵抗。利尿剂还可刺激交感神经和肾素-血管紧张素系统，导致胰岛素抵抗和高血糖症。在最近的一项横断面研究中发现，高血压患者血清低钾水平与糖尿病前期和新诊断糖尿病独立相关，但正常血压者则无此种关系，研究者认为高血压患者的这种关系与利尿剂无关。

不同于噻嗪类利尿剂，阿米洛利等保钾类利尿剂对血糖不会产生不良作用。重要的是，小剂量的噻嗪类利尿剂推荐用于临床，因为他们可产生同样的降压效果，而且对血钾和血糖的影响很小。
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β受体阻滞剂与新发糖尿病

根据2003年发表的JNC7，β受体阻滞剂推荐用于高血压伴缺血性心脏病的一线治疗，然而在英国，β受体阻滞剂自2006年以来已退出一二线的治疗。近期的Meta分析表明，对于单纯高血压的患者，β受体阻滞剂较其他降压药增加卒中的风险，特别在老年人中，也未能减少其他终点事件的发生。但β受体阻滞剂对心力衰竭与心肌梗死患者还是很有效的。

在一项包括12项研究共94492名患者的Meta分析中，与非利尿降压药相比，β受体阻滞剂可使NOD增加22%。FBG与BMI都是NOD的预测因素。在β受体阻滞剂作为（不太有效）降压药研究中，老年人使用阿替洛尔发生NOD的风险更高。NOD的风险随着使用时间的延长呈指数升高，这与噻嗪类利尿剂（NOD主要在第1年）和他汀类药物（NOD的风险不随时间改变）的作用模式不同。

在关于降压药的网路Meta分析中，β受体阻滞剂相关的NOD风险与噻嗪类利尿剂无明显差异，β受体阻滞剂的这种风险可被血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）所缓和。在一项关于稳定性冠心病患者的研究中，β受体阻滞剂可增加NOD的发病率，但联合使用β受体阻滞剂和ACEI患者的风险却低得多。

对糖尿病患者而言，非选择性β受体阻滞剂可恶化血糖控制，但新型选择性β1受体阻滞剂似乎对此影响甚微或无此作用，至少在短期试验中是如此。在一项包含1148名高血压伴2型糖尿病患者的随机比较研究中，经过4年后，卡托普利组的平均HbA1C为7.0%，阿替洛尔组的平均HbA1C为7.5% ，且有更多的患者需要额外的降糖药物。

在另一项对1235名患者持续35周随访的研究中，美托洛尔组和卡维地洛组的HbA1C分别增加了0.15%和0.02%，两组的降压效果则无明显区别。

β受体阻滞剂导致新发糖尿病的机制

β受体阻滞剂可通过同时抑制胰岛素分泌和增加胰岛素抵抗而增加NOD的风险。由于胰腺β肾上腺素能受体为β2受体，非选择性的β受体阻滞剂如普萘洛尔会表现出升高血糖的作用，而选择性β1受体阻滞剂奈比洛尔则不会。

实际上，老式的高剂量选择性β1受体阻滞剂同样会对血糖控制产生不良影响，像阿替洛尔等，因为这类药并不是完全的选择性阻断β1受体，同时也会阻断部分β2受体。β受体相关NOD的其他机制包括减少肌肉的脂蛋白脂肪酶、增加体重、减少胰岛素清除、减少外周血流以及增加总外周血管阻力。

新发糖尿病的预防

在不考虑药物相关的NOD是否会影响长期心血管风险之前，NOD的预防是非常重要的。新发糖尿病不仅增加了个人医疗负担，同时也增加了全民医疗负担。NOD患者需要更多的药物治疗，更频繁的就诊、实验室检测和血糖检测。在某些卫生保健系统中，这类患者需支付更多的医保费用。从某种程度上来说，这些改变的累积效应有可能降低患者的生活质量。

正如先前所述的，通过简单的临床危险因素表现，如FBG＞100 mg/dL以及代谢综合征的相关特征，NOD的风险就能够被准确评估。尚未有证据证明这些危险因素对药物相关的NOD有所不同。患者在使用这些药物之前应评估NOD的风险。尽管内科医师竭尽全力地预防高危患者的糖尿病，但起始药物相关的NOD为糖尿病预防提供了特殊的机遇。开始服用这些药物的患者应接受糖尿病预防的针对性建议。

已有多项研究表明关注饮食和运动的生活方式干预可降低NOD的风险。在一项研究中，患者的风险降低了约50%，而经过延长7年的随访后，患者的风险持续降低了43%。此外，即使体重轻微下降也能降低NOD的风险，特别是体重能维持在较低水平时。在TNT试验中，随机化后第1年后NOD患者的体重较非NOD患者增加的更多，在调整其他预测因素后，体重改变与NOD的关系仍然明显相关。

应避免服用烟酸，特别是最近的两项大型试验表明其并不减少心血管事件。对于处于NOD高危的高血压患者，ACEI或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）优于β受体阻滞剂，实际上，ACEI或ARB可降低NOD的风险。如果需要多种药物控制血压，在糖尿病预防方面，新型的血管扩张性β受体阻滞剂（卡维地洛和奈比洛尔）优于老式的β受体阻滞剂（阿替洛尔和美托洛尔）。

尽管噻嗪类利尿剂会增加NOD的风险，但ALLHAT试验和SHEP试验的长期随访数据显示，患者心血管风险并未随着噻嗪类药物相关的NOD而升高。小剂量的噻嗪类利尿剂可降低NOD的风险。他汀类药物在减少心血管事件方面的获益超过NOD的任何风险，实际上，糖尿病或代谢综合征患者从他汀治疗中有特殊获益。

原始出处

Ong KL1, Barter PJ1, Waters DD2.Cardiovascular drugs that increase the risk of new-onset diabetes.Am Heart J. 2014 Apr;