综论：仲佳 王洁：EGFR-TKIs药物相互作用概述

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)给局部晚期或转移EGFR突变阳性的非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma, NSCLC)患者带来生存获益。然而，NSCLC患者通常同时服用EGFR-TKIs与其他药物，尤其是有合并症的NSCLC患者。药物相互作用是患者在同时使用多种药物出现不良反应以及影响治疗效果的最常见的原因，因此，充分理解药物相互作用的机制及可能产生的结局对临床上制定安全、有效的给药方案，尤其是对患者的个体化治疗有着非常重要的作用。

药物相互作用包含对药动学(pharmacokinetics, PK)或药效学的影响，其中主要是对PK的影响。PK是药物进入体内后经过吸收、分布、代谢和消除的生物过程，药物相互作用在代谢阶段发生率最高，代谢阶段药物相互作用的类型包括酶抑制剂和酶诱导剂引起的药物相互作用。酶诱导剂参与药物代谢过程可增加代谢酶的活性，使底物代谢增快，原药的血药浓度降低，同时可能一过性升高原药血药浓度，引起药物不良反应。酶抑制剂降低代谢酶活性，减缓底物代谢，可能使原药的血药浓度大幅度提高。常见的PK药物相互作用机制通过细胞色素P450代谢酶(cytochrome P450, CYP)抑制剂或诱导剂的调节、抑酸药物(质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂)的调节以及P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)或乳腺癌耐药蛋白转运体抑制剂或诱导剂的调节。

本文旨在论述全球和中国药品说明书及研究推荐的在NSCLC患者中，对吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼与其他药物间有临床意义的相互作用的管理办法，给中国医师在临床实践中对EGFR-TKIs的药物相互作用的管理予以参考。

(一)与代谢相关的药物相互作用

1．CYP：

CYP是一类结合在细胞膜上的血红蛋白，是通过催化氧化反应对大多数药物进行生物转化的主要代谢酶家族，并且在药物相互作用的机制中起重要作用。CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4和CYP3A5是目前发现的参与EGFR-TKIs代谢的CYP。CYP3A4和CYP2D6是常见的CYP，截止至2017年，在美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准的所有药物中，CYP3A4参与大部分已知的药物相互作用，其次是CYP2D6。CYP的活性被多种因素影响，包括其抑制剂，降低CYP活性，减缓其底物药物代谢，增加药物暴露量，从而引发临床不良反应；反之，CYP的诱导剂加快其底物药物代谢，降低药物暴露量，药效降低。

2．药物转运体：

药物转运体介导的主动转运影响药物在体内的吸收、分布与消除。人体多个器官(如肝脏、肾脏、肠道和血脑屏障)表达转运体。研究最为广泛的是ATP结合盒(ATP-binding cassette, ABC)转运体家族，ABC是一类把其底物从细胞内转运到细胞外的跨膜蛋白。转运体减少细胞对药物的摄入量，限制药物从血液循环系统通过血脑屏障到脑部，从肠腔到肠上皮细胞及协助药物从肝细胞和肾小管消除，因此，影响药物的生物利用度和有效性。由ABCB1基因编码的P-gp和由ABCG2基因编码的乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein, BCRP)为药物转运体中两种主要的外排型转运体。基于转运体对药物PK特征的影响，转运体抑制剂或诱导剂可能产生有临床意义的EGFR-TKIs药物相互作用。

(二)与吸收相关的药物相互作用

抑酸药物导致胃酸碱度(pH)值升高，降低碱性药物(如EGFR-TKIs)在胃部的溶解度，从而降低药物在体内的吸收、生物利用度和有效性。常见的调节胃pH值的两类药物为质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)和H2受体拮抗剂(H2 receptor antagonist, H2RA)；PPI与胃泌酸细胞上的H+/K+-ATPase相结合，从而减少胃酸分泌。H2RA通过结合、阻断泌酸细胞上的H2受体来减少胃酸分泌。NSCLC患者广泛使用PPI与H2RA来预防或治疗同时使用EGFR-TKIs带来的胃肠道的不适。

(一)吉非替尼

吉非替尼主要通过肝脏中的CYP3A4和CYP2D6酶进行代谢，同时还与CYP3A5和CYP1A1的代谢有关。

1．与代谢相关的药物相互作用

(1)与CYP相关的酶抑制剂：吉非替尼是CYP3A4的底物，抑制CYP3A4的活性，减缓吉非替尼在体内的代谢，导致其暴露量增加，从而可能使合用吉非替尼和CYP3A4抑制剂的患者出现临床不良反应。在健康男性受试者中，合用伊曲康唑(强CYP3A4抑制剂)和吉非替尼(250 mg)的最大血药浓度(maximum plasma concentration, Cmax)和曲线下面积(area under curve, AUC)分别增加了78%和80%；吉非替尼(500 mg)的Cmax增加了61%。因此，吉非替尼与强CYP3A4抑制剂(如酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、蛋白酶抑制剂、克拉霉素和扑米酮)合用需谨慎，且应紧密监测患者出现的不良事件。

(2)与CYP相关的酶诱导剂：诱导CYP3A4的活性，加速吉非替尼的代谢，降低其暴露量，可能降低其疗效。在健康受试者中，合用CYP3A4诱导剂(苯妥因、利福平)增加吉非替尼的暴露量(苯妥因：Cmax和AUC0~∞降低了26%和47%；利福平：平均AUC降低了83%)。与其他诱导剂(如卡马西平、巴比妥类、圣约翰草等)合用时也会降低其疗效，应尽量避免合用。当吉非替尼与CYP3A4强诱导剂(如利福平、苯妥英和三环抗抑郁药)合用，且患者未出现严重的不良药物反应时，应增加吉非替尼的剂量至500 mg/次，1次/d；停用强CYP3A4诱导剂7 d后，恢复吉非替尼原剂量。

(3)吉非替尼调节CYP：吉非替尼可抑制CYP，或通过药效学药物相互作用与其他药物竞争同一种CYP进行代谢，调节其他底物药物的PK特征，可能导致药物的临床不良反应。体外和临床研究显示，吉非替尼能抑制CYP2D6，吉非替尼可使美托洛尔(CYP2D6底物)的暴露量升高35%，该程度的暴露量升高对于治疗指数窄的CYP2D6底物药物可能有临床意义。吉非替尼和R型华法林由同一种CYP3A4代谢，患者同时服用两药物时，吉非替尼优先被CYP3A4代谢，从而抑制华法林的代谢，导致部分患者的凝血酶原时间国际标准化比值(prothrombin time and international normalized ratio, PT-INR)升高。吉非替尼与以上两类药物合用时应密切监测并及时调整剂量。

(4)与转运体相关：吉非替尼是P-gp的抑制剂，可能抑制P-gp底物药物的代谢，应注意评估潜在的药物相互作用。体外研究表明，吉非替尼也会抑制BCRP的活性，但是否有临床意义需进一步研究。

2．与吸收相关的药物相互作用

抑酸药物与吉非替尼合用降低吉非替尼在体内的溶解度和暴露量，从而降低其吸收和生物利用度。健康男性受试者服用H2RA雷尼替丁使吉非替尼的AUC0~∞和Cmax分别降低47%和71%，应尽量避免与此类药物合用；如患者确需合用两种药物，吉非替尼应在H2RA之前或之后6 h服用。此外，一项队列分析中，学者对中国台湾NSCLC患者进行统计分析(1997—2013年)，结果显示，PPI治疗率低或治疗率高的患者中位总生存时间(分别为16.7和13.5个月)与无PPI治疗的患者(21.8个月)比较降低(P<0.01)，死亡率分别升高了29%和67%；应避免两者同时使用，如患者确需合用两种药物，吉非替尼应在PPI之前或之后12 h服用。1例晚期NSCLC中国患者在使用吉非替尼和奥希替尼期间，使用泮托拉唑钠注射液抑酸，临床药师建议在服用EGFR-TKIs时，应停用PPI类药物。

(二)厄洛替尼

厄洛替尼主要通过肝脏中的CYP3A4酶进行代谢，少量通过CYP1A2酶代谢，也通过肠道中的CYP3A4、肺中的CYP1A1及肿瘤组织中的CYP1B1酶进行代谢。体内外研究显示，厄洛替尼也与CYP2C9酶的代谢有关。

1．与代谢相关的药物相互作用

(1)与CYP相关的酶抑制剂：厄洛替尼是CYP3A4和CYP1A2的底物，两种代谢酶的抑制剂使厄洛替尼暴露量升高，可能引起临床不良反应。CYP3A4强抑制剂酮康唑使厄洛替尼的暴露量增加86%(AUC)和69%(Cmax)；CYP3A4和CYP1A2抑制剂环丙沙星使厄洛替尼的AUC及Cmax分别增加39%和17%。因此，厄洛替尼与CYP3A4强抑制剂(如伊曲康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霉素、印地那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素和醋竹桃霉素)及强CYP1A2抑制剂(如氟伏沙明)合用需谨慎考虑，必要时减少厄洛替尼的剂量，尤其是患者出现不良事件时。1例接受肺移植的NSCLC中国患者服用厄洛替尼，由于CYP参与的药物相互作用，同时服用的他克莫司的暴露量增加，患者出现严重的不良事件(包括腹泻和呕吐)，减少他克莫司的剂量和停用厄洛替尼后，不良事件和肾功能失常快速得到缓解。

(2)与CYP相关的酶诱导剂：CYP3A4诱导剂加快厄洛替尼的代谢，降低其暴露量，可能降低其疗效。CYP3A4强诱导剂利福平使厄洛替尼的中位AUC降低69%；紧密监测药物安全性指标(包括肾功能、肝功能和血清电解质)，厄洛替尼的剂量可增加至300 mg/d；如患者能够耐受超过2周，紧密监测药物安全性，厄洛替尼的剂量可进一步增加至450 mg/d。与其他CYP3A4诱导剂(如苯妥英、卡马西平、巴比妥类或圣约翰草)合用时，也可能会降低厄洛替尼的暴露量，因此，与CYP3A4诱导剂合用需谨慎考虑，可能时应考虑合用非CYP3A4诱导剂；若无可替代药物，厄洛替尼的初始剂量可考虑>150 mg/d，同时需密切监测安全性。

(3)厄洛替尼调节CYP：厄洛替尼是CYP1A1强抑制剂，是CYP3A4和CYP2C8的中度抑制剂。有研究显示，厄洛替尼不影响CYP3A4底物(咪达唑仑，红霉素和紫杉醇)的PK参数，提示厄洛替尼与CYP3A4底物间发生药物相互作用的概率低。此外，厄洛替尼与他汀类药物合用会导致临床不良反应。1例NSCLC患者合用厄洛替尼、辛伐他汀后，发生他汀类药物引起的横纹肌溶解。厄洛替尼和辛伐他汀均主要被CYP3A4在肝脏进行代谢，合用引起的临床不良反应可能与CYP3A4有关。华法林导致服用厄洛替尼的患者PT-INR升高，并出现出血事件，应密切监测患者的抗凝血控制情况，及时调整华法林的剂量，两种药物联用引发的不良反应是否与CYP3A4有关尚不能确定。

(4)与转运体相关：厄洛替尼是P-gp转运体的底物。厄洛替尼与P-gp抑制剂(如环孢菌素、维拉帕米和胺碘酮)合用可能会改变厄洛替尼在体内的分布和(或)消除，应谨慎使用。1例64岁接受厄洛替尼治疗的NSCLC患者使用胺碘酮治疗房颤，出现神经不良反应，两种药物合用时应密切监视不良反应。

2．与吸收相关的药物相互作用

当胃pH>5时，厄洛替尼溶解度降低，厄洛替尼与抑酸药物合用时会发生药物相互作用。在健康受试者中，PPI(奥美拉唑)使厄洛替尼的AUC降低46%，Cmax降低61%，应避免同时使用。H2RA(雷尼替丁)使厄洛替尼的AUC降低33%，Cmax降低54%，可能时应避免同时使用，如患者确实需合用两种药物，可采取间隔给药的方式，H2RA给药前2 h或给药后10 h给予厄洛替尼，厄洛替尼的AUC和Cmax可分别提升2.2和3.2倍。

(三)埃克替尼

埃克替尼主要通过CYP3A4和CYP2C19酶进行代谢，当与CYP3A4强抑制剂或诱导剂合用时应考虑到潜在的药物相互作用。一项体外研究显示，CYP3A5和CYP1A2与埃克替尼的代谢有关；在吸烟人群中，CYP1A2有高度诱导性，可能影响埃克替尼的PK和药理学特征，因此，在有吸烟史的NSCLC患者使用埃克替尼需注意。与代谢相关的药物相互作用如下所示。

1．与CYP相关的酶抑制剂和诱导剂：

埃克替尼是CYP3A4和CYP2C19的底物，尤其当与CYP3A4的抑制剂或诱导剂合用时，可能出现临床不良反应或疗效降低。一个基于生理的PK模型(模拟埃克替尼与CYP3A4抑制剂酮康唑和CYP3A4诱导剂利福平的相互作用)预测酮康唑和利福平分别增加和降低埃克替尼的AUC。此外，与CYP3A4诱导剂(如萘夫西林、奈韦拉平、苯巴比妥和利福霉素类)和CYP2C19诱导剂(如氨鲁米特)合用时应注意潜在的药物相互作用。

2．埃克替尼调节CYP：

埃克替尼对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用。埃克替尼与CYP3A4底物(如苯二氮类、钙通道阻滞剂、那格列奈、麦角碱衍生物等)合用时应注意潜在的药物相互作用。此外，CYP2C9参与S型华法林的代谢，CYP3A4参与R型华法林的代谢，合用时埃克替尼抑制华法林的代谢酶，从而减慢华法林的代谢，增强抗凝作用，合用时应密切监测药物水平和不良反应。

(四)阿法替尼

阿法替尼的PK特征主要受药物转运体的影响。研究显示，阿法替尼的代谢不受CYP影响，并且也不是CYP的抑制剂或诱导剂。阿法替尼在生理pH范围内(1~7.5)均是可溶的，与吸收相关的药物相互作用少见。

1．与代谢相关的药物相互作用

(1)与转运体相关的转运体抑制剂：体外研究显示，阿法替尼是P-gp和BCRP的底物，与转运体抑制剂合用时，减少阿法替尼的外排，升高其暴露量，可能引发药物不良反应。当利托那韦(P-gp和BCRP强抑制剂)在单次20 mg阿法替尼之前1 h给药时，阿法替尼的暴露量增加48%(AUC0~∞)和39%(Cmax)，但在阿法替尼后6 h使用利托那韦，阿法替尼药物暴露量不受影响。P-gp强抑制剂(如利托那韦、环孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韦、沙奎那韦和胺碘酮)可能会增加阿法替尼的暴露量；因此，阿法替尼与该类药物合用时，应考虑与阿法替尼间隔6或12 h给药。此外，若患者不耐受与P-gp抑制剂的联合治疗，阿法替尼的每日剂量应减少10 mg，停用P-gp抑制剂后恢复阿法替尼原剂量。

(2)与转运体相关的转运体诱导剂：阿法替尼与转运体诱导剂合用时，可能加快阿法替尼的外排，从而降低阿法替尼的暴露量及生物利用度。阿法替尼(40 mg)与P-gp强诱导剂利福平合用，阿法替尼血浆暴露量降低34%(AUC0~∞)和22%(Cmax)。其他P-gp强诱导剂如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥或贯叶连翘可能会减少阿法替尼的暴露量。对于需长期使用P-gp强诱导剂的患者，在患者能够耐受的前提下，阿法替尼每日剂量应增加10 mg，在停用P-gp强诱导剂2~3 d后，恢复阿法替尼原剂量。

(3)阿法替尼调节转运体：阿法替尼抑制P-gp和BCRP转运体。然而临床数据显示，阿法替尼不影响P-gp底物的血浆浓度，可能提高口服BCRP底物(如瑞舒伐他汀和柳氮磺吡啶)的生物利用度。

(五)达克替尼

达克替尼主要通过CYP2D6酶进行代谢。

1．与代谢相关的药物相互作用

(1)与CYP相关的酶抑制剂：健康志愿者合用达克替尼与CYP2D6强抑制剂帕罗西汀时，达克替尼的暴露量增加，然而该变化无临床意义。

(2)达克替尼调节CYP：达克替尼作为CYP2D6抑制剂，与CYP2D6底物的相互作用应引起注意。临床研究显示，达克替尼(45 mg)增加CYP2D6底物右美沙芬的平均暴露量(AUClast＝855%；Cmax＝874%)，因此，需避免药物合用或考虑调整用药剂量。此外，一项体外、体内研究显示，达克替尼通过抑制CYP3A4和CYP2D6的活性，降低波奇替尼的代谢(AUC和Tmax增加，清除率降低)，在临床实践中需注意两个药物的相互作用，必要时调整波奇替尼的剂量。

2．与吸收相关的药物相互作用

pH值可改变达克替尼的溶解度。抑酸药物与达克替尼合用时，降低达克替尼的溶解度，可能降低其暴露量。虽然观察性研究和荟萃分析显示，H2RA不影响达克替尼的暴露量，但FDA推荐，当使用H2RA时，达克替尼在H2RA给药前至少6 h或给药后至少10 h使用。欧洲药品管理局(European Medicines Agency, EMA)则推荐在H2RA给药前2 h或给药后至少10 h使用达克替尼。在健康受试者中，与PPI雷贝拉唑同时使用时，达克替尼的Cmax、AUC0~96 h和AUC0~∞分别降低51%、39%和29%；患者应避免合用达克替尼与PPI，或采用与局部起效抗酸药或H2RA联用。

(六)奥希替尼

奥希替尼与奥美拉唑合用时未对药物的暴露量产生临床相关性影响，与抑酸药物合用时无需限制，奥希替尼主要通过CYP3A4酶和CYP3A5酶代谢。

1．与代谢相关的药物相互作用

(1)与CYP相关的酶抑制剂：奥希替尼与CYP3A4抑制剂合用减缓奥希替尼的代谢，增加其暴露量，可能引起患者出现临床不良反应。患者合用奥希替尼与CYP3A4强抑制剂伊曲康唑时，对奥希替尼的暴露量的影响无临床意义。然而，病例报告显示，1例86岁NSCLC患者合用伊曲康唑与奥希替尼(40 mg/d)后，奥希替尼的血浆最低浓度为316 ng/ml，较预期的血浆最低浓度(190 ng/ml)高1.7倍，将奥希替尼的剂量调整为40 mg/48 h，患者的最小血药浓度恢复正常，腹泻的不良反应也恢复正常，表明伊曲康唑与奥西替尼之间存在相互作用，二者合用时应密切监测血浆药物浓度，建议初期使用半剂量的奥希替尼，如果耐受再增加至80 mg/d。有研究显示，艾维替尼增加奥希替尼的AUC、Cmax和达峰时间，降低奥希替尼的清除率，艾维替尼和奥希替尼的代谢通路相似，在临床实践中前后给予两药物时，需注意潜在的药物相互作用，及时调整药物剂量。

(2)与CYP相关的酶诱导剂：与CYP3A4强诱导剂利福平同时使用时，奥希替尼的AUC下降78%，因此，应避免与CYP3A4强诱导剂(如苯妥英、卡马西平)合用。奥希替尼与CYP3A4中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)合用时应谨慎。禁止奥希替尼与圣约翰草合并使用。若患者确需合用奥西替尼和CYP3A4强诱导剂，需要增加奥希替尼的剂量至160 mg/d，停止服用CYP3A4的强诱导剂后3周，可恢复奥希替尼原剂量。

(3)奥希替尼调节CYP：与奥希替尼合用时，辛伐他汀(敏感的CYP3A4底物)的暴露量降低，然而该改变无临床意义，提示奥希替尼与CYP3A4底物药物发生药物相互作用的可能性低。

(4)与转运体相关：奥希替尼竞争性地抑制BCRP转运体，与奥希替尼合用时，瑞舒伐他汀(BCRP底物)外排减少，AUC和Cmax分别增加35%和72%。此外，研究显示，奥西替尼可抑制P-gp，与奥希替尼合用时，非索非那定(P-gp的底物)的AUC和Cmax相比于其稳定暴露量，分别增加了2.1和3.0倍。因此，奥希替尼与治疗指数低的BCRP底物药物或P-gp底物药物(如地高辛、达比加群和阿利吉仑)合用时，需密切监测患者对药物的耐受程度。

药物相互作用可能导致疗效的降低以及不良反应的增加，在临床上应该引起高度重视。EGFR-TKIs类药物为肺癌中应用最为广泛的靶向药物，通常需要院外长期服用。医师对合并用药的指导对于避免严重不良反应、保证药物有效剂量意义重大。然而，目前全球与中国的药品说明书对EGFR-TKIs药物相互作用存在空白与差异，此外，CYP表型上的种族差异和CYP的基因多态性可能导致EGFR-TKIs的药物相互作用存在人群差异。因此，本文结合中国药品说明书以及EMA、FDA药品说明书的药物相互作用部分和国内外临床前及临床研究结果对差异及空白部分进行推荐，为服用EGFR-TKIs的中国患者提供合并用药的指导。

中国人群和其他国家人群的代谢酶表型存在差异。相比于高加索患者，CYP1A2、CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19在中国患者中表现为弱或中代谢型，上述代谢酶的底物药物(包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、达克替尼和奥希替尼等)在中国患者中的代谢相对减缓，因此，不良反应的程度在中国人群与欧美人群之间也可能存在差异。如在使用厄洛替尼的患者中，中国患者药物性肝损伤的发生率高于欧洲患者(分别为37%和6%)。在临床实践中，国外临床研究的药物推荐剂量尤其是第二代EGFR-TKIs药物在国内患者中耐受性更差，往往需要降低剂量级别。因此，临床医师更应当关注患者合并用药情况，密切监测潜在的药物相互作用。

同时我们还应该注意到，患者间亦存在个体差异，CYP的基因多态型可能导致不同患者有不同的药物代谢过程和结局。CYP3A4和CYP2D6的基因多态型与使用吉非替尼的NSCLC中国患者出现不良事件有关，携带突变型CYP3A4*18的患者不良事件(如皮疹)发生率高于CYP3A4野生型患者。突变型CYP2D6*10与服用吉非替尼患者的肝损伤和皮疹有关。突变型的代谢酶可能影响吉非替尼在体内的PK特征，增加不良事件发生率。虽然目前这些多态性引起的疗效或者不良反应的差异还缺乏高级别临床证据，但是临床医师应考虑到基因多态性可能引起的个体化差异。

总之，以中国患者为对象的EGFR-TKIs药物相互作用的研究尚缺乏，未来需更多该类研究揭示中国患者中出现的有临床意义的EGFR-TKIs药物相互作用机制，为医师在临床实践中提供更多的参考与推荐。