ATVB 解放军中部战区总医院向光大教授团队发现炎症细胞源性MYDGF抑制内皮细胞LDL穿胞及抗动脉粥样硬化

随着社会经济发展、人民生活水平提高和人口老龄化，动脉粥样硬化发生率呈逐年增高趋势，严重危害着人们的身心健康。因此，探索防治动脉粥样硬化安全有效的方法，对改善患者预后具有重要临床意义。

低密度脂蛋白(LDL)颗粒通过穿胞的方式穿过完整血管内皮细胞，并在内皮下间隙沉积是动脉粥样硬化发生发展的关键环节，但是，如何抑制血液循环中LDL在内皮细胞的穿胞仍需进一步研究。炎症与动脉粥样硬化的发展密切相关，慢性炎症已成为动脉粥样硬化的治疗靶点。然而，研究发现抗炎治疗并不总是改善心血管疾病结局，甚至发现抗炎治疗与危害信号相关，这驳斥了炎症在动脉粥样硬化中完全有害的观点。尽管炎症细胞在动脉粥样硬化中的有害作用已被提出多年，但目前炎症细胞对动脉粥样硬化的潜在益处知之甚少。

髓源性生长因子(MYDGF)是一种主要由骨髓衍生的单核和巨噬细胞(炎性细胞)产生的分泌蛋白，在心血管、代谢性等多种疾病中发挥较为关键的作用。本团队之前的研究表明，MYDGF可以促进肠道L细胞合成和分泌胰高血糖素样肽-1、减轻糖尿病小鼠足细胞损伤、缓解血管内皮细胞炎症、减少肝细胞脂肪沉积并改善非酒精性脂肪肝病、增加小鼠骨量并缓解骨质疏松症。然而，炎症细胞源性MYDGF与内皮细胞LDL穿胞的关系目前尚不清楚。

2023年9月28日，解放军中部战区总医院向光大教授团队在Arterioscler Thromb Vasc Biol杂志上发表“Inflammatory Cell-Derived MYDGF Attenuates Endothelial LDL Transcytosis to Protect Against Atherogenesis”论文，揭示了炎症细胞源性MYDGF作为炎症细胞和血管内皮细胞的crosstalk因子发挥抑制内皮细胞LDL穿胞及抗动脉粥样硬化的作用。

首先，研究者对炎症细胞特异性MYDGF敲除小鼠的主动脉内膜层进行RNA-seq分析，发现与小窝相关内吞、大分子穿胞密切相关的条目明显被富集，因此推测MYDGF与LDL穿胞可能存在相关性。为初步探索MYDGF与内皮细胞LDL穿胞的关系，在临床及小鼠实验中，研究者发现下肢动脉粥样硬化人群及动脉粥样硬化小鼠血清MYDGF表达水平与对照组相比明显下降，且LDL穿胞相关分子(Cav1和Cavin-1)表达显著增加，血清MYDGF与Cav1、Cavin-1 mRNA呈负相关关系。因此，研究者推测MYDGF是否通过影响LDL穿胞抑制内膜下LDL堆积以发挥改善动脉粥样硬化的作用。研究亦验证了MYDGF主要来源于炎症细胞，尤其是巨噬细胞和单核细胞。

基于上述结果，研究进一步阐明了炎症细胞源性MYDGF与内皮细胞LDL穿胞的深入联系。研究者选用Ldlr敲除及炎症细胞特异性MYDGF敲除小鼠(MYDGF^MΦKO)，构建动脉粥样硬化模型以及开展Dil-LDL急性跟踪实验，结果显示炎症细胞源性MYDGF缺乏加重内皮细胞LDL穿胞、促进内皮细胞对LDL的摄取、增加内皮下间隙ApoB的沉积，从而加重动脉粥样硬化。

研究者通过骨髓移植恢复炎症细胞MYDGF表达以及构建炎症细胞MYDGF过表达小鼠模型进一步证实炎症细胞源性MYDGF对内皮细胞LDL穿胞的调控作用，结果发现，炎症细胞MYDGF恢复及过表达时，内皮细胞Cav1和Cavin-1的表达降低、内皮细胞小窝数量减少、内皮下间隙ApoB表达减少，表明炎症细胞源性MYDGF具有抑制小鼠内皮细胞LDL穿胞、减少内皮下间隙ApoB堆积从而缓解动脉粥样硬化的作用。体外实验中，MYDGF^+/+小鼠来源的巨噬细胞和重组MYDGF可减少MAECs对LDL的穿胞和摄取，进一步证实了体内试验的结果。

在具体机制研究中，研究团队首先对RNA-seq进行KEGG分析，发现PI3K/Akt信号通路和FoxO信号通路被显著富集，说明PI3K/Akt和FoxO信号通路有可能参与MYDGF对内皮细胞LDL穿胞的调控作用，且已知Akt信号受MAP4K4的调节，因此，在体内和体外实验中探索了炎症细胞源性MYDGF调控LDL穿胞的分子机制。通过动物及细胞实验，研究者证实MYDGF可能通过抑制内皮细胞MAP4K4、增加Akt1，以及减少FoxO3a信号级联反应来减少内皮细胞LDL穿胞、改善动脉粥样硬化。

综上，该研究表明，炎症细胞源性MYDGF作为炎症细胞和血管内皮细胞的crosstalk因子发挥抑制内皮细胞LDL穿胞的作用，MAP4K4/Akt1/FoxO3a信号级联反应可能介导了MYDGF对LDL穿胞的调节作用。该发现为MYDGF可能成为动脉粥样硬化的新治疗药物提供了理论基础，炎症细胞在动脉粥样硬化中的有益作用值得进一步关注。

本研究由解放军中部战区总医院向光大教授团队完成，向光大教授、乐岭教授为本文共同通讯作者，博士生徐金玲为本文第一作者。本项目受到多项国家自然科学基金的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.123.319905