J immunol：病毒感染中多重抑制性信号阻断CD8 T细胞活性

呼吸道病毒，尤其是偏肺病毒，是造成下呼吸道感染的主要原因，而且会引起极高的发病率与致死率。在医院中，会受到偏肺病毒二次感染的患者大多为哮喘、慢性呼吸系统紊乱、艾滋病以及早产等等。在CD8 T细胞不足的人群中，HPMV的感染会引发严重甚至致死的疾病，这说明CD8 T细胞对于病毒的清除具有重要的作用。另外，T细胞介导的炎症反应对于其它类型呼吸道病毒感染后引发的肺部损伤等疾病也有一定的影响。

此前对于小鼠肺部感染的研究结果表明，感染后小鼠肺部的效应CD8 T细胞与记忆性CD8 T细胞的活性受到了破坏，而淋巴结则没有明显变化。

有研究发现：在肺部病毒感染过程中，PD-1受体下游的信号通路能够抑制T细胞的活性，从而导致病情的恶化，而且针对PD-1的阻断性抗体能够有效激活免疫反应，从而治疗包括癌症在内的多种疾病。然而，另外一些研究发现PD-1对于慢性感染过程中T细胞的阻断起始步骤并没有关键性的作用。这说明除了PD-1以外，还有其它受体参与了CD8 T细胞的抑制作用。

为了搞清楚这一问题，来自范德堡大学的John V. Williams课题组进行了深入研究，相关结果发表在最近一期的《journal of immunology》杂志上。

首先，作者分别对野生型小鼠与PD-1ko小鼠进行病毒感染。10天以及14天后对肺部的CD8 T细胞进行功能分析。结果显示，在PD-1缺失的情况下，肺部CD8 T细胞的功能的确受到了一定的影响。与此相反，脾脏的CD8 T细胞却没有上述的表型变化。这些结果表明，在PD-1以外还有别的信号在影响CD8 T细胞的活性。

进一步，作者想研究在病毒感染过程中究竟CD8 T细胞表面哪些信号发生了变化。通过流式分析，作者发现在感染后细胞表面表达 PD-1、TIM-3、LAG-3、以及2B4的CD8 T细胞数量与百分比都发生了明显的提升。同样的，脾脏的CD8 T细胞这些受体的表达水平却没有明显的变化。

由于PD-1的激活需要接受其特异性配体的刺激，因此作者检测了感染前后肺脏表皮细胞与抗原呈递细胞中PD-1L的表达量。结果显示，在受到病毒感染的小鼠肺脏中上述细胞的PD-1L表达量都有了明显的提升，除此之外，其它受体的配体表达水平也有持续性的上升。

之后，作者通过体外病毒感染试验证明上述这些抑制性的受体对CD8 T细胞的活性抑制都有一定的作用。

最后，作者进行了体内的验证。结果表明，TIM-3并不参与CD8 T细胞的活性抑制，而LAG-3则能够与PD-1进行互补。

原始出处

John J. Erickson, Meredith C. Rogers, Sharon J. Tollefson, Kelli L. Boyd, and John V. Williams.Multiple Inhibitory Pathways Contribute to Lung CD8+ T Cell Impairment and Protect against Immunopathology during Acute Viral Respiratory Infection.J immunol.2016