快速一览： 近期乳腺癌研究新近进展

研究者确定了968例乳腺癌脑转移患者（10例男性，958例女性），占整个队列的0.41%，7.56%为其他部位的转移性疾病。中位生存期方面，整体队列中，脑转移患者中位生存期为10.0个月。HR-/HER2+乳腺癌患者显示出最长中位生存期（21.0个月）；三阴性乳腺癌患者中位生存期则最短（6.0个月）。

该研究的结果提供了基于人群的，对于确诊乳腺癌后出现脑转移患者的发病率及预后评估，并支持对HER2+乳腺癌、三阴性乳腺癌及颅外转移患者进行成像筛查。未来需要更多的研究对高脑转移风险患者进行脑磁共振成像的作用进行评估。

【7】J Natl Cancer Inst：值夜班对乳腺癌发病率影响较小或无影响

近些年女性患乳腺癌的几率越来越高，也许跟现代女性工作压力、生活压力导致的生活习惯的改变等都有一定关系。2016年10月，发表在《J Natl Cancer Inst.》的一篇3项前瞻性研究和已发表研究的荟萃分析调查了值夜班对乳腺癌发病率的影响。

有人提出，夜班会增加乳腺癌的发病率。2007世界卫生组织评价总结道，大部分来自动物的证据显示，包括破坏昼夜节律在内的倒班或可具有致癌性。因此，该研究旨在考察夜班和乳腺癌发病率前瞻性流行病学的相关证据。

共计522246000000例女性研究（Million Women Study）、22559例EPIC-Oxford、251045例UK Biobank受试者回答了倒班相关的问题，并接受关于突发癌症的随访。Cox回归产生值夜班与不值夜班的校正多变量的癌症发病比率（RRs）和95%置信区间，使用相互作用的似然比检验评价异质性。使用额定研究log RRs的逆方差加权平均，该荟萃分析结合了上述数据以及7项此前发表的前瞻性研究的相对风险（共计1400000例女性）。

Million Women Study、EPIC-Oxford和UK Biobank报告值夜班的女性中分别有673、28和67例女性进展为乳腺癌，vs不值夜班的RRs分别为1.00（95% CI=0.92～1.08）、1.07（95% CI=0.71～1.62）和0.78（95% CI=0.61～1.00）。在Million Women Study研究中，值夜班长达20年或以上的RR为1.00（95% CI=0.81～1.23），睡眠模式或乳腺癌风险因素没有显着的异质性。对所有10项前瞻性研究的荟萃分析纳入4660例报告值夜班的乳腺癌女性；与其他女性进行对比，任何值夜班的联合相对风险为0.99（95% CI？=？0.95～1.03），值夜班20年或以上的联合相对风险为1.01（95% CI=0.93～1.10），值夜班30年或以上的联合相对风险为1.00（95% CI=0.87～1.14）。

前瞻性证据的综述显示，值夜班包括长期倒班对乳腺癌的发病率影响较小或没有影响。

【8】Nat Med：新药有望替代生物治疗治愈乳腺癌

专家说：“许多女性可以通过一种新型的乳腺癌药物来帮助生物治疗，目前只能作为临床试验的一部分。但是，在不久的将来有很大的希望被用于单独治疗乳腺癌”。专家估计，多达五分之一的患者可能受益。

科学家说：“英国每年约有 10，000 名妇女可能受益于新型乳腺癌治疗”。生物治疗可以帮助抵抗罕见的遗传错误导致的乳腺癌，如 BRCA 一个女演员安吉丽娜·朱莉携带了一种罕见的遗传错误基因，从而患有一种区别于一般乳腺癌的病症。

现在，Wellcome Trust Sanger 研究所专家的一项新研究表明，这些靶向药物也可能在许多其他没有这些危险基因的女性中发挥作用，使其不用通过生物治疗就可以治愈。研究人员说：“这些药物可以在五分之一的乳腺癌中有效”。这是 20%的患者 -- 远远超过 1%至 5%的患者在发生 BRCA 基因缺陷的同时发展癌症。

一种生物疗法或称为 olaparib 的 PARP 抑制剂已经用于 NHS 以治疗晚期卵巢癌。它尚未被批准为乳腺癌药物，虽然一些英国女性正在接受临床试验，并且取得了一些不错的效果。对于发表在“自然医学”杂志上的最新着作，研究人员观察了 560 名不同患者的乳腺癌的遗传组成。他们发现有很大比例的他们有遗传错误或“突变基因”，非常类似于错误的 BRCA。他们推理，鉴于紧密相似，这些癌症也可以用生物疗法治疗，他们建议可以通过临床试验来证实这一点。

男爵夫人 Delyth 摩根是一个乳腺癌患者，她说：“我们希望它现在可以导致一个分水岭的时刻，使用“基因突变”来治疗这种疾病”。研究人员之一海伦·戴维斯博士说：“也有可能用这些药物治疗其他类型的癌症”。生物疗法已经具有治疗前列腺癌的一些有希望的结果，他们通过改变细胞工作的方式，并帮助身体控制癌症的生长。

携带某些突变基因，如错误的 BRCA，增加了女性患乳腺癌的风险，虽然这并不意味着她肯定会遭受癌症的折磨。一些女性，如 Angelina Jolie，选择手术去除乳房，降低他们的终身风险。

Vicki Gilbert 和 Swindon 发现她们自己携带高危基因，但只有在她们患了乳腺癌之后才意识到疾病的严重性。他们说：“我之前一直在想着要进行测试，因为在我家乡有很多的人患有癌症”。后来我被诊断为乳腺癌，其实在很早以前我甚至有机会去进行遗传筛查”。

当你被检测出癌症时，你会想为什么是我？我不知道是否是因为我遗传的基因，这是不可能的。但是，出于实际的原因，知道我携带这些基因是患乳腺癌的关键。Vicki 已经治愈癌症大约七年的时间，但仍然有定期检查，因为她增加的遗传风险。妇女可以通过定期锻炼，良好饮食，保持健康的体重，避免抽烟和限制他们喝多少酒精来降低其终生的乳腺癌风险。

【9】Clin Cancer Res：Palbociclib可阻止早期乳腺癌细胞增殖

Cynthia Ma 和 Matthew Ellis等开展的一项II期新辅助研究NeoPalAna近期发表于Clin Cancer Res(DOI：10.1158/1078-0432.CCR-16-3206)。Palbociclib联合阿那曲唑用于II/III期ER+/HER2-MBC，患者首先接受阿那曲唑治疗（1mg/天*28天）周期0（C0），随后在第一周期第一天起（C1D1）联合palbociclib（125mg，3/1，28天一周期）治疗。绝经前女性在D1联合戈舍瑞林。Palbociclib与阿那曲唑联合治疗4周期。随后在第五周期，患者接受术前2-4周阿那曲唑治疗，20例患者接受了直至术前的palbociclib用药10-12天。研究最初设计仅入组PIK3CA野生型的患者，后修改为可入组PIK3CA突变或野生型的患者。在基线，C1D1，C1D15进行活检。中心评估Ki67水平。在C1D15时Ki67>10%的患者结束研究治疗。主要研究终点为完全细胞周期阻滞（CCCA），定义为C1D15时≤2.7%。研究假设阿那曲唑联合palbociclib较阿那曲唑单药改善CCCA。预估AI单药CCCA为44%，联合组CCCA66%。

共入组50例绝经前/后患者，中位年龄57.5岁(34-79岁)。在45/50例患者中评价主要研究终点。39/45例患者观察到CCCA，Palbociclib联合阿那曲唑抑制乳腺癌的增殖（C1D15 87% vs C1D1 26%， p<0.001），且不论luminal亚型（A或B）、PIK3CA状态，在不同临床病理特征及突变谱的患者中均显示出活性。

Palbociclib术前洗脱期后Ki67快速恢复，支持palbociclib在早期乳腺癌辅助治疗长期用药假设。palbociclib耐药与非luminal亚型、RB1缺失、持续E2F靶向基因表达相关。

联合治疗最常见的不良事件（所有级别）为中性粒细胞减少症（56%），白细胞减少（46%）和乏力(40%)。G3/4不良事件包括中性粒细胞减少（22%G3和4%G4），ALT升高（4%G3），AST升高，高血压和胆囊炎（2%G3）。7例患者出现减量（2例肝功能检测，4例粒缺，1例皮疹）。

Arnedos等开展一项II期随机开放单中心术前短期palbociclib治疗的研究（PreOperative Palbociclib，POP），评估palbociclib用于早期乳腺癌对增殖和标记物的改变(Study NCT02008734)。研究入组未经治疗的浸润性乳腺癌不论HER2和ER状态，肿瘤大小至少15mm，高增殖（G2或Ki67≥20%）。排除非首选手术治疗而适合新辅助化疗或内分泌的患者。患者按3：1随机接受palbociclib125mg每天*14天治疗直至手术对照无治疗组。主要终点为15天时 Ki67 的对数值（lnKi67）<1 的患者比例。次要终点为 Ki67 的改变值，安全性以及探索性分析治疗与肿瘤特征和增殖情况的改变的相关性。肿瘤样本取自基线时和手术时。

74例患者随机接受palbociclib治疗（中位年龄52岁，55%为绝经后，平均肿瘤大小21mm），26例患者纳入对照组（中位年龄54岁，54%为绝经后，平均肿瘤大小为24mm）。大部分患者为T0-T2，导管型（81%），肿瘤分级（58%），HR+/HER2-（84%）。大部分患者接受（N=69）接受palbociclib 125mg治疗14天。4例患者发生G3不良事件（2例腹泻，2例粒缺）。1例患者因粒缺推迟手术治疗。无严重不良事件。

Palbociclib组显着改善患者抗增殖缓解率(lnKi67<1 58% 比 12%， p<0.001)。在HR+/HER2-亚组，palbociclib降低Ki67（70%比9%，p=0.002）。在HER2阳性或TNBC患者中未观察到Ki67缓解。HR+/HER2-人群中，在治疗第15天，palbociclib组显着降低Ki67 (p<0.0001)。palbociclib显着降低pRb(p=0.001)，但有部分患者未出现pRb水平降低，且与Ki67未降低有相关性。Palbociclib用于早期乳腺癌术前短期治疗可显着降低HR+/HER2-患者Ki67水平。与 Palbociclib 引起的 Ki67 降低相关分子变化仅有 phosphor-Rb 水平的降低。基线时 Rb、p16、pER、pAKT 表达情况，CCND1 的扩增情况，以及 PIK3CA 的突变情况均不能预测 Palbociclib 引起的肿瘤增殖减少。此外，CDK1 和 CD25C 的表达量，对手术时 lnKi67 值有弱预测作用。

Ki67 对于内分泌治疗来说是已经确认的药效学标志物，但是由于重复性很差，所以 Ki67 的临床应用非常有限。进行 Ki67 评分标准化的工作，可能会解决这些局限性。研究的主要观察项目，即palbociclib对 HR+/HER2- 患者的结果是可靠的，并获得了较好的结果，同时为palbociclib用于早期乳腺癌辅助治疗提供依据。研究提示可能存在与应答或耐药相关的生物标志物，这些标志物如果获得进一步的确认的话，有助于今后的临床研究与应用。

【10】JCO：二甲双胍可以显著改善HER2阳性早期乳腺癌合并糖尿病患者的预后

既往的队列研究结果已经证实，合并糖尿病的乳腺癌患者预后更差，可能与患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关。那么使用降糖药物能否改善一类患者的预后呢？临床前研究和既往的临床研究数据均显示二甲双胍有直接和间接的抗肿瘤效应。近期纳入11个研究，5464例乳腺癌患者的荟萃分析结果显示，糖尿病合并乳腺癌患者使用二甲双胍，可以改善患者的总生存和癌症特异性生存。然而这一荟萃分析纳入的研究具有很大的异质性，影响结果的说服力。对于HER2阳性接受辅助抗HER2治疗的早期乳腺癌患者，二甲双胍能否改善糖尿病患者的预后呢？既往尚无研究报道。因此，该探索性分析旨在评估ALTTO研究（拉帕替尼±曲妥珠单抗辅助治疗优化，Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation）中，合并糖尿病的早期乳腺癌患者，二甲双胍治疗与否，对患者生存解决的影响。

本研究为ALTTO研究的子研究，所有入组ALTTO研究的患者均纳入本次分析。研究假定合并糖尿病的患者预后更差，接受二甲双胍治疗可以逆转这一现象。

根据患者入组基线时有无糖尿病史以及是否接受二甲双胍治疗进行分组，探索性分析用或未用二甲双胍治疗的糖尿病患者，与无糖尿病患者相比，无病生存期（DFS）、无远处转移生存期（DDFS）和总生存（OS）是否不同。

ALTTO研究共入组8381例HER2阳性早期乳腺癌患者，随机分为4组，接受1年抗HER2辅助治疗方案：曲妥珠单抗单药、拉帕替尼单药、两药序贯、两药联合。根据患者入组基线的资料显示， 7935例（94.7%）无糖尿病史、186例（2.2%）糖尿病患者无二甲双胍治疗史、260例（3.1%）糖尿病患者有二甲双胍治疗史，研究流程图如下图1。相比于无糖尿病史患者，合并糖尿病的患者年龄更大（P<0.001），绝经后患者更多（P<0.001），BMI更大（P<0.001），肿瘤更大（P<0.001）。在糖尿病患者中，接受二甲双胍治疗的患者中胰岛素的治疗比例低于未接受二甲双胍治疗的患者（13.08% vs 24.73%， P=0.002）。

最后，作者还评估了二甲双胍是否改善乳腺癌合并糖尿病患者的乳腺癌特异性生存，结果显示在HER2阳性HR阳性患者，二甲双胍治疗可以改善患者的乳腺癌特异性生存（HR=0.29；95%CI，0.09-0.96；P=0.044）。

本研究是首个发现二甲双胍治疗可以改善HER2阳性乳腺癌合并糖尿病患者预后前瞻研究分析，同时也进一步证实了在HER2阳性的患者中，糖尿病患者对比无糖尿病的患者，预后更差。与既往的研究结果相同，二甲双胍的逆转效果，仅限于HR阳性患者；对于HR阴性患者，是否合并糖尿病并不影响患者的生存。

二甲双胍抗肿瘤作用的剂量目前尚未完全明显。可能的作用机理如下：1.间接作用：通过影响人体的代谢，降低胰岛素，血糖，瘦素和炎症因子的水平，进而下调肿瘤细胞的JAK2-STAT3和PI3K-Akt-mTOR通路。2.直接作用：细胞实验显示，二甲双胍可以通过抑制AMPK激活和下游靶点mTOR，抑制JAK2-STAT3通路。

在HER2阳性乳腺癌细胞中，二甲双胍可以降低HER2酪氨酸激酶的活性和表达，可以部分解释二甲双胍改善HER2阳性乳腺癌合并糖尿病患者的生存结局。此外，JAK2-STAT3和Akt-mTOR通路与曲妥珠单抗的耐药相关，因此二甲双胍可能可以通过影响上述通路克服曲妥珠单抗耐药。

本研究并不是ALLTO研究预先设定的探索性分析，因此各组患者之间可能存在一些不均衡的因素，如二甲双胍治疗组和非治疗组患者的血糖水平。此外，研究仅分析了患者入组基线时患病和服药的基本情况，并未详细评估糖尿病患者胰岛素水平和HbA1c的水平以及后续治疗过程对患者血糖的影响。在乳腺癌患者中，约5%患者合并糖尿病，这部分人群值得并重点关注。虽然本研究并不能提供高水平的研究证据，但未未来研究提供了很好的基础，后续期望开展前瞻性的真实世界研究，进一步明确，二甲双胍治疗对HER2阳性乳腺癌合并糖尿病的患者生存的影响。

【11】JAMA Oncol：怀孕会增加乳腺癌患者的死亡风险吗？

2016年美国约有247000名女性诊断为乳腺癌，其中包括26392名小于45岁的女性。近年来，首次分娩产妇年龄增长了5岁，超过35岁的产妇比例也增加。由于生育年龄的推迟，怀孕期间患乳腺癌的妇女（或接受治疗后计划怀孕的乳腺癌患者）比例增加。妊娠期（或分娩后1年）诊断为乳腺癌的患者均有一些临床病理特点，如肿瘤分级高，ER（雌激素受体），PR（孕激素受体）低表达。然而，怀孕是否会影响生存仍是一个争论的问题。对这类患者的治疗也存在争议，在前3个月，化疗是不行的；在怀孕期间放疗和内分泌治疗都是不建议的。

乳腺癌治疗后1年再怀孕是不会影响生存的。但是，需等待多久才能备孕尚无统一的定论。一般是建议起码2年，主要原因是担心妊娠激素，特别是雌激素，可能会刺激微转移，从而恶化生存。本研究的目的是比较怀孕期或产后乳腺癌与未怀孕乳腺癌患者的总生存的差别。

研究设计和数据来源：我们在Ontario进行了一项以人群为基础的回顾性队列研究，连接一个癌症数据库，一个出生人口数据库，一个死亡人口数据库。

研究对象：从2003年1月1日到2014年12月31日，总共收集了96676名乳腺癌患者，后因某些原因排除了837名；其他的排除条件有：年龄<20或≥45岁；有子宫或卵巢切除；癌症病史（皮肤癌除外）；病理分级为0或不清的乳腺癌。最后入选的有7553名患者，收集了患者的诊断年龄，诊断日期，AJCC分期，ER，PR，ERBB2，是否接受过放/化疗。

风险和结果：每个患者的怀孕前后5年及诊断为乳腺癌的时间我们都有收集，不论是否成功妊娠（活产或流产）。将患者分为4个暴露组：未怀孕组（患癌前后5年内未怀孕）；患癌前怀孕（患癌的前1-5年怀孕）；怀孕相关乳腺癌（患癌前11月，后21月怀孕）；患癌后妊娠（怀孕发生在确诊后22-60月间）。在研究结束后，我们将患者归类为：生存，死于乳腺癌，死于其他原因，或死于不明原因。主要结果是5年总生存率。

统计分析：患者的基线特征采用描述统计学。χ2 检验，t检验，Wilcoxon秩和检验，Kaplan-Meier法，对数秩检验等用来统计分析。

总共有7553名患者进入该研究。诊断为乳腺癌的中位年龄为39.1岁。中位随访时间为5.2年。在患癌前后5年，77.2%未怀孕，15.9%怀过一个，5.3%怀过2个，1.6%怀过3个。

乳腺癌临床特征：4个暴露组的比例分别为未怀孕组 77.2%；患癌前怀孕组14.7%；怀孕相关乳腺癌组 6.6%；患癌后怀孕组1.5%。与未怀孕组相比，怀孕相关乳腺癌组常为II-IV级乳腺癌，淋巴结阳性，ER阴性和三阴乳腺癌。前三组5年生存率为87.5%，85.3%，82.1%。与未怀孕组相比，距离确诊后6个月以上的怀孕患者的5年生存率为96.7%。

死亡风险：在研究结束时有12.9%患者死亡。3组（未怀孕组，患癌前怀孕，怀孕相关乳腺癌）的5年总生存为87.5%，83.5%，82.1%。

患癌后妊娠：在这个组中，妊娠被认为是时间相关变量。5年OS为96.7%。

妊娠相关性乳腺癌生存率：我们发现，与40-44岁患者相比，20-29岁和30-34岁的乳腺癌患者的死亡率更高（HR 2.06； 95% CI，0.68-6.28； P = .20）（1.71；95%CI，0.61-4.83； P = .31）。

我们进行这项研究的主要目的是确定怀孕是否对乳腺癌妇女的生存有不利影响。我们发现，患癌与怀孕同步并未对生存状态不利。妊娠相关的乳腺癌的5年的年龄调整死亡率略高于未怀孕的患癌患者。在多变量模型中，年龄调整后的HR并没有发生重大变化（P = .41）。我们发现确诊乳腺癌后的怀孕对生存的影响并不是那么大。与非妊娠妇女相比，乳腺癌诊断6个月以后怀孕的妇女死亡明显下降。

我们关于妊娠相关的乳腺癌的预测结果与之前的2个研究结果类似。Amant的结果提示妊娠相关乳腺癌妇女与未怀孕妇女总死亡率的5年调整后HR为1.19（P=0.51），Rodriguez的结果类似。

很多人认为当妊娠与乳腺癌同时发现时，妊娠会影响患者生存。我们的研究回答了这个问题。我们的研究认为年龄才是影响生存的因素。

Swedish Cancer Registry的Johansson认为妊娠相关的乳腺癌预后较差，他们认为诊断延迟可导致晚期疾病的出现，或因肿瘤侵袭性较高，或因避免伤害胎儿而延缓治疗。我们发现，确诊时的年龄可能是不良因素，发病越小，预后越差。

我们发现，在妊娠相关的乳腺癌患者中，年纪越小，预后越差。与未怀孕的女性相比，年龄调整死亡率HR在小于30岁，30-34岁分别为1.93和1.75。我们的研究中的妊娠相关的乳腺癌患者与分期有关，小于30岁的患者中87.9%的为II-IV期，30-34岁的有83.3%，35-39有76.1%，大于40的有62.6%。相对应的ER（-）的比例为22.7%，20.2%，16.8%和10.8%。妊娠相关的乳腺癌患者更常见ER阴性。但是具体原因不清楚，有些人认为是因为妊娠可能预防ER（+）乳腺癌，增加ER（-）患癌率，或者将ER阳性转为阴性。

我们发现确诊后6月怀孕是健康的。这已有3个队列研究已证明。患癌后妊娠妇女的生存获益明显（与非妊娠妇女），可能是由于某种程度上的所谓的健康的母亲的影响，怀孕的妇女是最有可能的是一个良好的预后因素。


妊娠对乳腺癌患者的生存没有不利影响。ER是辨别妊娠相关乳腺癌和非妊娠乳腺癌之间的最重要的因素。然而，调整ER状态并不会影响死亡风险。对于备孕的乳腺癌幸存者而言，如果诊断后6个月以上怀孕的死亡风险最低。

该研究主要是探讨怀孕与乳腺癌的生存之间的关系，为大家填补了这一空缺。该研究能够利用各大数据库的信息，保证了研究的真实度。但是还是有一些小缺陷，如对于大多数流产的妇女来说，妊娠周是不可用的。而且文章并未详细说明内分泌治疗的具体情况。

【12】PLos One：绝经后乳腺癌患者运动能力下降的影响因素

乳腺癌治疗包括根治性手术，其在妇女生命的第7至第8个十年期间进行。标准身体康复程序为这些妇女提供了减轻上肢和躯干特定功能上的缺陷。目前，很少有关于恢复整体功能以及减少跌倒风险的治疗方案相关研究。

近期，一项发表在PLos One上的研究旨在评估绝经后、手术后乳腺癌幸存者中自我报告的跌倒、个体功能能力以及减少跌倒风险的潜在相互关系。

此项研究共招募了102名女性（年龄65-79岁;平均年龄70.2岁），均为乳腺癌术后的幸存者。受试者按年龄分为三组：第1组（65-69岁）；第2组（70-74岁）和第3 组（75-79岁）。使用八英尺up＆go测试（8UG）、椅子站立测试（CST）和2分钟步行测试（2ST）评估单独的功能能力。应用Tinetti POMA测试来评估步态和平衡障碍。通过问卷评估自我报告过去一年的跌倒情况。

此项研究结果显示：个体有氧耐力评价（2ST）显示所有年龄亚组中的平均得分与参考值相比出现明显缺乏。缺陷范围从4.86到15.90步；年纪最大的亚组表现出最大的缺陷。有氧耐力测试结果显着影响了最老龄组中个体跌倒风险的最终评估。对最近一年内跌倒数目的分析显示，有43.67％的受访者是这类事件的受害者。

此项研究结果表明：在超过75岁的乳腺癌幸存者中，个人暴露于跌倒风险更多地依赖于个体的有氧耐力而不是身体下部的总体强度。