STTT:PROTAC的80多个热门靶点及248个代表性分子

2022-08-25 白乔 精准药物

PROTAC已成为一种有吸引力的癌症治疗技术。到目前为止,已经开发出许多PROTAC来控制癌症的进展,在癌症治疗中显示出临床潜力。非蛋白酶体的蛋白质降解系统也已被开发出来,如溶酶体靶向嵌合体(LYTA

2022年6月9日,清华大学饶燏教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志上以“PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021)”为题发表综述,对2020-2021年发表的具有代表性的PROTAC进行了总结和回顾。

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靶向蛋白质降解剂(Targeted protein degraders,TPD)是一类新兴的治疗药物,有可能以新的方式解决药物靶向问题。靶向蛋白质降解剂(TPD)——包括分子胶和异双功能分子——是一类快速发展的药物,有潜力用于癌症和其他疾病。

蛋白降解靶向嵌合体技术(PROTAC),利用异双功能小分子化合物将靶蛋白和细胞内E3连接酶拉近,利用生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解途径特异性降解靶蛋白。PROTAC分子由3部分组成,一端是特异性E3连接酶配体,另一端是靶蛋白的特异性配体,以及中间的连接子,从而组成“靶蛋白-PROTAC-E3连接酶”三元复合物。

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目前已经开发出多种策略用于癌症治疗,如小分子抑制剂、单克隆抗体、RNA干扰和CRISPR/Cas9等;由于独特的化学和生物学特性,PROTAC在癌症治疗中具有特有的优势和劣势。PROTAC的优势包括:事件驱动的活性、靶向不可成药蛋白、克服传统耐药等;劣势包括透膜性、脱靶毒性等。

论文报道:从靶点来看,根据2021年12月的最新统计,已被报告的ROTAC靶点已达到130多个,2020-2021年报告的可降解靶点数量(约90个)已完全超过此前18年的总量,表明蛋白降解时代正扑面而来。

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图2 2001-2021年PROTAC相关研究。a)2001-2021年有关PROTAC的出版物;b)ARV-110和ARV-471的结构;c)比较2001-2019年和2001-2021年期间针对不同疾病的PROTAC靶点;d)可降解激酶的分类及百分比。

在已报道的研究中,研究者更倾向于选择激酶作为蛋白降解的靶点。据不完全统计,约有54个激酶可被基于PROTAC的蛋白降解剂降解(图2d)。目前已被发现的激酶有518种,据人类激酶图谱的分类,该综述将能够被降解的激酶标记为“可降解激酶”)“(图3)。在“可降解”激酶表中,根据激酶图谱的分类方法,只有CK1和CAMK激酶组未报道过相关PROTAC。RTKs和CMGCs激酶组被报道的可降解靶点最多,分别是19和14个,占可降解激酶总数一半以上(图2d)。

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图3 基于PROTAC的人类“可降解”激酶列表

 该综述的正文部分主要介绍了PROTAC靶向的69个癌症相关靶点、2个病毒相关靶点、5个免疫疾病相关靶点、6个神经退行性疾病相关靶点以及3个其他靶点,及靶向这些靶点的代表性PROTAC分子。

01、PROTAC靶向的癌症相关靶点

靶点1:AR

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靶点2:BRAF and BRAFV600E

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靶点3:eEF2K

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靶点4:EGFR

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靶点5:eIF4E

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靶点6:ER

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靶点7:FGFR1/2

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靶点8:IGF-1R and Src

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靶点9:KRASG12C

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靶点10:MEK

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靶点11:Myc

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靶点12:p38

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靶点13:PDEδ

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靶点14:SHP2

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靶点15:AKT

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靶点16:ALK

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靶点17:BCL-XL

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靶点18:BCR-ABL

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靶点19:FAK

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靶点20:MDM2

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靶点21:FLT3

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靶点22:JAK

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靶点23:STAT3

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靶点24:β-Catenin

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靶点25:FOXM1

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靶点26:α1A-AR

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靶点27:BRD

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靶点28:CBP and p300

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靶点29:ENL

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靶点30:HDAC

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靶点31:KDM5C

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靶点32:NAMPT

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靶点33:NSD3

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靶点34:PRC2 (EZH2, EED)

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靶点35:PRMT5

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靶点36:SIRT2

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靶点37:WDR5

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靶点38:Aurora A

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靶点39:Cdc20

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靶点40:CDK2

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靶点41:CDK2/5

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靶点42:CDK2/4/6

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靶点43:CDK9

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靶点44:CDK12

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靶点45:Wee1

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靶点46:CRBN

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靶点47:hRpn13Pru

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靶点48:VHL

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靶点49:ZFP91

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靶点50:BTK

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靶点51:CCR9

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靶点52:CD147

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靶点53:CRABP

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靶点54:HSP90

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靶点55:IDO1

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靶点56:LXR-β

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靶点57:MIF

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靶点58:PARP1

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靶点59:PARP14

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靶点60:PD-L1

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靶点61:PLK1

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靶点62:RAR

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靶点63:RHAU

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靶点64:RIPK2

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靶点65:SF3B1

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靶点66:SLC

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靶点67:SMARCA2/4

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靶点68:SRC-1

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靶点69:Tyrosinase

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02、PROTAC靶向的病毒相关靶点

靶点70:PGES-2

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靶点71:HCV NS3/4A protease

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03 PROTAC靶向的免疫疾病相关靶点

靶点72:HDAC3

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靶点73:H-PGDS

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靶点74:IRAK1

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靶点75:IRAK3

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靶点76:IRAK4

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04、PROTAC靶向的神经退行性疾病相关靶点

靶点77-82:GSK-3β(236)LRRK2(237)、α-Synuclein(238、239)、Tau(240)、TRKA(241、242)、TRKC(243)

 

代表性分子:

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05、PROTAC靶向的其他靶点

靶点83-85:Cas protein(244)、HMGCR(245、246)、VEGFR2(247、248)

代表性分子:

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小结

自2001年PROTAC概念确立以来,PROTAC已成为一种有吸引力的癌症治疗技术。到目前为止,已经开发出许多PROTAC来控制癌症的进展,在癌症治疗中显示出临床潜力。非蛋白酶体的蛋白质降解系统也已被开发出来,如溶酶体靶向嵌合体(LYTAC)、自噬靶向嵌合体(AUTAC)和自噬体栓系化合物(ATTEC)等,这些为靶向癌症治疗提供了不同的策略。

虽然PROTAC技术获得蓬勃发展,但仍在分子设计和成药性优化及生物活性评价方面仍面临挑战。虽然这些问题中很多现在还没有答案,但我们相信未来一定会有越来越多的PROTAC分子进入临床,以PROTAC为代表的降解技术将在癌症等疾病的临床治疗中迎来越多的成功可能。

更多阅读:

Nat Rev Drug Discov:PROTAC过去20年的发展历程

新药研发利器PROTAC技术全面解析:原理,历史,优势,设计,挑战,机遇与下一代PROTAC技术

新药研发利器:PROTAC技术(全面解读)

RSC Chem Biol:PROTAC的时代来临——靶向蛋白降解的第3个十年

原始出处:

He, M., Cao, C., Ni, Z. et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry (an update from 2020 to 2021). Sig Transduct Target Ther 7, 181 (2022). https://doi.org/10.1038/s41392-022-00999-9

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