STTT：苏州大学李杨欣团队解锁核糖体“新生”力量! 开发治疗新靶点！
2023-01-16 iNature iNature 发表于上海
该综述总结了核糖体新生及其在维持蛋白质平衡、调节细胞功能和在人类疾病中的最新研究进展。
核糖体是一种多单元复合物，可将mRNA转化为蛋白质。核糖体新生是核糖体产生的过程，在细胞增殖、分化、凋亡、发育和转化中起着重要作用。因此，一旦核糖体结构或功能发生异常将极大影响细胞命运，从而导致COVID-19病毒感染、肿瘤、心血管系统、血液系统、神经系统等多种疾病。
2023年1月9日，苏州大学李杨欣教授团队和宋耀华教授在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38.104）杂志上发表了一篇题为 “Ribosome biogenesis in disease: new players and therapeutic targets” 的综述文章，该综述总结了核糖体新生及其在维持蛋白质平衡、调节细胞功能和在人类疾病中的最新研究进展。同时，作者还回顾了目前的临床试验、新冠病毒感染的前瞻性疫苗以及针对癌症、心血管疾病、衰老和神经退行性疾病中以核糖体新生为潜在靶点的治疗。
首先该综述对不同类型（真核生物和细菌）核糖体的结构、合成以及功能做了概述。核糖体新生受到多种信号通路的调控，其中哺乳动物雷帕霉素靶（mTOR）、髓细胞瘤病癌基因（Myc）和非编码RNA（ncRNA）是最重要的调控因子。mTORC1途径能调节pre-rRNA的转录和加工、rRNA的合成和核糖体蛋白质的表达。Myc，一种众所周知的癌基因，是导致核糖体不正常新生的主要因子之一。非编码RNAs（ncRNAs）如微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）均在核糖体新生的调控中发挥了重要作用。
作者还阐述了核糖体与新冠病毒感染的关系。Nsp1被SARS-CoV-2病毒用于阻断宿主mRNA的进入，同时诱导宿主mRNA的切割。此外，SARS-CoV-2 RNA帽状结构的免疫逃避、通过核糖体移码产生病毒蛋白以及Nsp1有助于产生病毒蛋白，同时抑制受感染细胞的蛋白质合成，因此充当潜在的疫苗靶点。
新冠病毒通过多种途径调控宿主细胞核糖体的生物生成（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
随着近年来抗生素药物数量不断增加，反复使用后，细菌对治疗产生耐药性。他们对核糖体靶向抗生素的机制以及细菌耐药分子机制进行了详细的阐述。细菌通过降低细胞内药物浓度、靶基因突变或修饰、靶基因的过度表达和保护以及水解或修饰使抗生素失活的酶等途径产生了耐药性。
此外，核糖体在心血管系统疾病、衰老和神经退行性疾病、癌症以及血液系统疾病中也扮演着重要的角色。核糖体针对这些疾病靶向治疗的发展正在兴起，未来的工作应集中于微环境和核糖体异质性对耐药性发展的影响。
最后，他们总结了目前针对核糖体的治疗策略。纤维蛋白（FBL）是一种34 kDa 核仁RNA 2'-O-甲基转移酶，是一种高度保守的蛋白质，位于核仁的致密原纤维成分中。FBL在核糖体生物发生中起到调控作用，并在细胞增殖、衰老、肿瘤的发生和发展过程中发挥重要作用。此外，该综述详细总结了 RNA Pol I的抑制剂CX-5461在不同类型癌症中的多种作用机制，及几项I期临床试验。
总之，核糖体是进化上保守的蛋白质合成机器，核糖体新生涉及rDNA转录、pre-rRNA切割、形成成熟rRNA的修饰、核糖体蛋白质合成和易位至细胞核以及rRNA组装成大小亚基，这是一个高度复杂且耗能的过程。作者总结了新冠肺炎、衰老、心血管系统、神经退行性疾病、血液疾病和癌症中核糖体新生的机制。此外，针对病毒非结构蛋白的药物或疫苗可能是应对SARS-CoV-2感染的有效策略之一。这篇综述旨在为科学家了解“核糖体疾病”是如何发生的提供一个新的思路，并为开发治疗此类疾病的药物提供理论基础。同时，进一步深入研究核糖体新生机制将提高我们对抗生素耐药性的认识，开发更有效的治疗方法。
苏州大学的李杨欣教授和宋耀华教授为文章的通讯作者， 李杨欣团队的焦丽娟、张瑜、涂均楚，吉林大学刘雨哲、广州医科大学余细勇教授、中国医学科学院阜外医院潘湘斌教授参与编写。
文章链接：
https://doi.org/10.1038/s41392-022-01285-4
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