PNAS：100S核糖体结构解析开辟抗菌治疗新途径
2017-10-11 欧阳沐 生物通
本周圣路易斯大学Mee-Ngan F. Yap博士与2009年诺贝尔化学奖得主以色列科学家Ada Yonath（共同通讯作者）在魏茨曼科学研究所和斯德哥尔摩大学的实验室合作发表新文章，解析金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，Staph）休眠100S核糖体的结构和功能，揭秘细菌在压力环境下如何关闭蛋白质生物合成以节约能源。
本周圣路易斯大学Mee-Ngan F. Yap博士与2009年诺贝尔化学奖得主以色列科学家Ada Yonath（共同通讯作者）在魏茨曼科学研究所和斯德哥尔摩大学的实验室合作发表新文章，解析金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，Staph）休眠100S核糖体的结构和功能，揭秘细菌在压力环境下如何关闭蛋白质生物合成以节约能源。
核糖体翻译遗传密码为蛋白质，蛋白质合成需消耗大量能量。在营养供应不足、抗生素或宿主定植情况下，一些细胞可主动抑制翻译过程，节省能量，维持生存。这时细菌的核糖体通常会切换到一个名为“休眠100S核糖体”的非激活模式。
蛋白质合成涉及到70S（原核生物）或80S（真核生物）核糖体的组装。在细菌平稳生长时，70S核糖体受到保护不被降解，在应激条件下，70S通过形成二聚体迁移为多聚核糖体版本的100S复合体。
50年前人们首次在细菌中发现了100S复合体。金黄色葡萄球菌（Staph）的表亲大肠杆菌（E. coli）在营养资源缺乏时倾向于形成100S结构，当新鲜养料到达后，在几分钟内迅速转为70S激活状态。另一方面，像Staph一般的革兰氏阳性菌则始终含有100S结构，无论营养是否丰富。
圣路易斯大学生化分子生物学系助理教授Yap表示，两种细菌休眠模式的意外发现证明Staph和其他革兰氏阳性菌的休眠方式、100S复合体皆是物种特异的。
E. coli的核糖体二聚体形成由核糖体调节因子（ribosome modulation factor，RMF）和休眠促进因子（hibernating promoting factor，HPF）蛋白介导。研究人员利用冷冻电子显微镜解析了Staph的原生100S核糖体结构，揭示了它们的形成分子机制。
“在E. coli 中，进入非激活阶段需要RMF和HPF两个蛋白质因子，而在Staph中，只需要HPF，”Yap说。
“E. coli的RMF和HPF通过改变70S复合体的形状，而非直接与2个蛋白因子结合，而使两个70S聚在一起。相反，Staph的HPF则直接利用两个拷贝的HPF将两个70S订在一起。结果是，E. coli的100S核糖体是‘头对头’连接，Staph的是‘肩并肩’连接。”
“100S核糖体的形状似乎具有物种特异性。当我们敲除和消除Staph的HPF后，细菌就不能生存，感染率也相应下降。”
通过对Staph的休眠期结构观察分析，科学家们想到了一个独特的针对革兰氏阳性菌的抗菌治疗策略。
Yap实验室最近的整体翻译组学分析结果表明，广谱核糖体抗生素以其序列依赖性优先抑制特定蛋白靶点翻译，结果导致其他“抗性”蛋白质的翻译抑制逃避。而核糖体休眠因子在维持核糖体完整性和调节细菌在应激适应中的翻译活性具有多方面作用。“从长远来看，100S形成是对付Staph等革兰氏阳性菌的一个很好的药物靶点，”Yap说。
建立在本篇文章和前不久发表的《PNAS》文章，Yap实验室获得了国立健康研究所159万美元的5年资助经费，用于探索休眠核糖体在细胞存活中的具体角色。
原始出处：
Matzov D1, Aibara S2, Basu A,et al.The cryo-EM structure of hibernating 100S ribosome dimer from pathogenic Staphylococcus aureus.Nat Commun. 2017 Sep 28;8(1):723. doi: 10.1038/s41467-017-00753-8.
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