Investigative Radiology：增强MRI癌症靶向造影剂的药代动力学及影像学评估

常用于造影剂增强磁共振成像（MRI）的钆（III）基造影剂（GBCA）可以通过受损的血脑屏障，优先在生长中的脑肿瘤中聚集并增强T1磁共振信号。使用GBCA的动态增强MRI利用肿瘤和组织血管渗透性的差异来描述体内肿瘤的特征。因此，GBCA是多参数MRI（mpMRI）的重要组成部分，可用于前列腺癌的诊断成像和手术规划。尽管有一些具体的临床成功案例，但由于GBCA缺乏肿瘤特异性，多参数MRI和其他基于GBCA的MRI检测方法应用范围十分有限。因此，临床上针对癌症生物标志物的靶向磁共振成像造影剂的创新设计将对推动磁共振分子成像（MRMI）的精确癌症成像产生重大影响。

自20世纪80年代初磁共振成像的临床应用以来，人们一直在努力设计和开发靶向磁共振成像造影剂。由于细胞表面的肿瘤标志物浓度低（通常为nM），而且分子成像GBCA的MRI敏感性差（通常为μM），这些靶向造影剂一直无法产生肿瘤特异性MRI检测信号增强。

在肿瘤组织的各种细胞外基质（ECM）蛋白中，外域B纤连蛋白（EDB-FN）是设计临床上可转化的靶向GBCA的一个有希望的目标。 EDB-FN的表达升高与上皮向间质转化的诱导、癌细胞侵袭和转移有关，在各种侵袭性人类癌症中过度表达，而不存在于正常组织中。

近日，发表在Investigative Radiology杂志的一项研究探讨了MT218用于大鼠前列腺癌异种移植的MRI的剂量效应，以及其在小鼠中以低剂量检测肺癌和胰腺癌模型的潜力，并根据美国食品和药物管理局（FDA）的临床前开发指南对MT218进行了全面的体外表征和体内药代动力学、生物分布和安全性评估。

本项研究在体外评估了造影剂的弛豫性、螯合稳定性、结合亲和力、与安全有关的目标分析以及对CYP450酶和运输工具的影响。对携带前列腺癌异种移植的大鼠、携带小鼠胰腺癌异种移植的免疫功能小鼠和携带肺癌异种移植的小鼠进行了不同剂量MT218的磁共振成像。在大鼠和有意识的小猎犬中测定了对心血管、呼吸和中枢神经系统的药理作用。在大鼠和狗身上测试了药代动力学，并对大鼠的生物分布和排泄进行了研究，在大鼠和狗身上评估了单次和重复给药的毒性。同时进行了体外和体内的遗传毒性、体外溶血和过敏反应性的研究。 

在1.4T下，MT218在纯水中的r1和r2弛豫性分别为5.43和7.40 mM M ^-1 s ^-1，在磷酸盐缓冲盐水中为6.58和8.87 mM ^-1 s ^-1，在人血清白蛋白的水溶液中为6.54和8.70 mM ^-1 s ^-1。MT218与域外B片段的结合亲和力为3.45μM。MT218在生理条件下没有表现出对Gd(III)螯合物的解离。MT218在大鼠、狗和人血浆中的肽降解半衰期（t1/2）分别为1.63、5.85和2.63小时，且对CYP450酶和运输工具的影响很小。MT218在富含B族纤维蛋白的肿瘤中产生了高达7倍的对比度-噪声比，剂量为0.04mmol/kg，至少持续30分钟。MT218对中枢神经、心血管或呼吸系统的药理作用很小。MT218在大鼠和狗身上的平均血浆消除半衰期（t1/2）分别为0.31和0.89小时，剂量为0.1mmol/kg。大鼠注射0.1 mmol/kg的MT218后6小时，大脑中没有发现可检测的钆沉积。MT218没有致突变性，在大鼠和狗体内分别达到1.39和0.70 mmol/kg/d时，没有死亡或发病。MT218在Sprague-Dawley大鼠中的无观察不良反应水平为：单次给药1.39mmol/kg，重复给药0.46mmol/kg/d。狗的无观察不良反应水平为0.07mmol/kg/d。MT218没有表现出遗传毒性、溶血性和过敏反应性。 

图 注射MT218 0.04 mmol/kg前和注射后10、20、30分钟，裸鼠H1299肺肿瘤异种移植的代表性T1加权自旋回波轴向MR图像（A）和平均CNR（B），以及培养的H1299细胞中EDB-FN的Western blots（C）。**p < 0.01; ***p < 0.001

研究表明，靶向造影剂MT218具有较高的r1和r2弛豫度、令人满意的物理化学特性、药代动力学和安全性，并在大鼠和小鼠身上产生有效的肿瘤增强作用，且降低了造影剂剂量。

原文出处：

Yajuan Li,Songqi Gao,Hongfa Jiang,et al.Evaluation of Physicochemical Properties, Pharmacokinetics, Biodistribution, Toxicity, and Contrast-Enhanced Cancer MRI of a Cancer-Targeting Contrast Agent, MT218.DOI:10.1097/RLI.0000000000000881