Cancer Treat Rev：如何实现结直肠癌分子亚型与临床病理表型的互通转化？
2017-06-03 月下荷花 肿瘤资讯
2015年提出CRC的共识分子亚型：CMS1-MSI免疫型，CMS2-经典型，CMS3-代谢型，和CMS4-间充质型，并对上述亚型进一步分析了CpG甲基化（CIMP）、体拷贝数分析（SCNA）、突变、KRAS和BRAF突变、癌基因信号瀑布和基质侵犯、免疫浸润等特征（表1）。CMS4的无复发生存最差，5年生存60%，而CMS1为75%，CMS2/3为73%。
CRC的共识分子亚型
2015年提出CRC的共识分子亚型：CMS1-MSI免疫型，CMS2-经典型，CMS3-代谢型，和CMS4-间充质型，并对上述亚型进一步分析了CpG甲基化（CIMP）、体拷贝数分析（SCNA）、突变、KRAS和BRAF突变、癌基因信号瀑布和基质侵犯、免疫浸润等特征（表1）。CMS4的无复发生存最差，5年生存60%，而CMS1为75%，CMS2/3为73%。
表1 CRC共识分子亚型
CMS1： MSI 免疫型
1.基因组改变：MSI、CIMP和BRAF突变
MSI占所有CRC的15-20%，由于MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6）突变所致，MMR突变主要有2种方式：林奇综合征的遗传性突变，MLH1启动子过度甲基化（散发）。大部分MSI肿瘤为散发，预后差于林奇综合征，因此需要将二者区分。方法是评估BRAF突变，林奇综合征不携带BRAF突变，而多数散发MSI具有BRAF突变。综合评估BRAF突变与MSI可区分散发MSI肿瘤。
虽然较林奇综合征预后更差，但散发MSI-H肿瘤预后优于MSS肿瘤，5年生存分别为72.4%和63%，即便存在BRAF突变，MSI/BRAF突变和MSS/BRAF突变肿瘤的5年生存分别为65%和46%，MSI可削弱BRAF作用，对于MSS肿瘤BRAF突变可进一步加重不良预后。
检测MSI方法有二：评估BAT25、BAT26、D2S123、D5S346和D17S250，≥2个扩增子突变为MSI-H，只有1个扩增子突变为MSI-L，该法缺点为变化大、需时多；IHC评估三种MMR蛋白和PMS2表达是否缺失，PMS2与MLH1形成异二聚体，MLH1缺失时也会导致PMS2缺失，任何一个蛋白表达缺失即为MSI-H，此法更可靠，耗时少。二种方法的敏感度分别为90.2%和 88.8%，因此二者作用相等。
CMS1的另一个特征是CIMP，CIMP-H和CIMP-L肿瘤的5年生存分别为86%和80%，存在BRAF突变时分别为74%和45%。CIMP主要发生于抑癌基因和DNA修复基因，MLH1发生CIMP时导致散发MSI，因此多数CIMP-H肿瘤为MSI-H和BRAF突变肿瘤。CIMP患者特征为老年女性、吸烟、近端、MSI-H和BRAF突变。CIMP-H/MSI-H/BRAF肿瘤内淋巴细胞浸润增加。
由于MSI、CIMP和BRAF间的关系，特别是MSI是CMS1中最重要的基因改变，因此可简化CRC亚分型。如果CIMP的作用只是导致MLH1过度甲基化进而导致MSI，那么单纯采用IHC方法对MSI进行评估即可。但问题是其它CMS分型中也偶有MSI肿瘤，因此需要另一因素进一步区分CMS1。
2.表型特征-免疫浸润
MSI肿瘤预后良好是源于较高的炎性浸润，微环境中肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）增加，包括CD4+辅助T细胞和细胞毒CD8+T细胞，能杀死肿瘤细胞。位于肿瘤侵袭边缘和癌巢中的淋巴细胞能减慢肿瘤生长和侵犯，二个位置均有CD8+T淋巴细胞高表达、或一个位置高表达或二个位置均低表达时，5年生存分别为73.8%、61.1% 和37.3%，因此CMS1中TILS预后作用超过MSI。
Galon免疫评分采用IHC检测侵袭边缘和癌巢中的TILs，KM分级则是HE染色基础上评估侵袭边缘的炎症浸润，Park比较了二种评分，结果相似。因此可根据常规病理的免疫评分对CMS1亚分型。近期研究显示CMS1肿瘤内炎症为细胞毒淋巴细胞，而CMS4则是与全身炎症反应相关的单核细胞，因此免疫评分只适合检测CMS1。
CMS2： 经典型
1.基因组改变：体拷贝数分析（SCNA）、WNT和MAPK
体拷贝数分析（SCNA）是减数分裂中DNA片段的缺失或获得。SCNAs 通过全基因组测序检查，变化大，耗时多。CRC中主要为20q、13q、8q和7号染色体获得和4、8p、18q和17p缺失，这些改变通过WNT和MAPK途径驱动癌症进展，因此分析上述途径的蛋白表达能提供预后信息。
β-catenin上调是CRC进展的关键步骤，核内β-catenin高和低表达肿瘤的5年生存分别为0%和73%。β-catenin上调受MAPK途径调节，因此β-catenin可用作CMS2基因亚型的病理标志，常规IHC即可检测。
2.表型特征-增殖
增殖是癌症进展的关键因素，低和高增殖率肿瘤的3年生存分别为68%和16%。β-catenin参与调节的肿瘤表型特征是高增殖，而Ki67是提示细胞增殖的良好标志，可用作β-catenin的侯选标志，对确定CMS2有帮助。
CMS3： 代谢型
1.基因组改变：RAS突变
KRAS的G12/13 突变是CRC的早期驱动改变，结构性活化MAPK，导致不良预后。KRAS WT与突变型的5年生存为78%和73%，进展期KRAS突变与肺转移相关，NRAS作用与KRAS相似，均可预测抗EGFR治疗疗效。临床现已常规采用RT-PCR检测RAS突变，用于CRC亚分型很方便。虽然大部分CMS3肿瘤具有KRAS突变，但并非其独有，因此需要其它标志区分CMS3肿瘤。
2．表型特征-代谢
KRAS与癌细胞代谢相关，尤其是癌细胞发生代谢重组以利生存和增殖时，包括KRAS在内的原癌基因促进瓦氏效应的研究很多。低和高风险代谢基因特征患者的3年生存分别为84%和46%，然而异常代谢很难通过常规病理检查。异常代谢肿瘤的表型特征是低增殖、低基质侵犯和低免疫浸润，这三种表现在常规病理上很易实现。
CMS4： 间充质型
1.遗传学改变：SCNA
与CMS2一样，此亚型SCNAs增高，通过影响TGFb信号途径影响预后，因此通过分析TGFβ途径的蛋白表达能指导预后评估。
2.表型特征-基质侵犯
CRC中TGFb的主要来源是基质细胞，基质侵犯增加导致TGFb 产生增加，进一步促进转移，因此基质侵犯是重要的预测进展因素。研究发现肿瘤-基质比（TSP）是CRC不良预后因素，基质增加妨碍炎性浸润，KM分级因此减低。CMS4亚型的免疫浸润很低，但基质侵犯很高，所以高TSP是临床确定CMS4亚型的良好标志。
分子分型转化为临床常规病理分型
以往也曾有研究尝试通过病理分型作出相应的分子分型，但各具不足。本文清楚的显示每种分子亚型的基因组改变所对应的特异病理表型特征：CMS1免疫浸润增加，CMS2增殖增加，CMS3代谢异常，CMS4基质侵犯增加，上述表型特征可以很好的代言基因特征，且更容易通过常规病理检查获取。
为了检验上述结果，进行了一项初步研究，纳入237例CRC患者，根据上述改变分为4组，癌症特异性生存显示CMS1和CMS2预后良好，CMS3中等预后，CMS4预后最差，提示根据病理改变的确可将CRC明确分组。
结语
对某一器官组织肿瘤的进一步亚分型是目前研究热点，根据基因组改变将CRC分为4种亚型，但很难转化应用于临床。本文提出了一种简单的病理表型分型法，主要依据免疫浸润、基质侵犯和增殖率等指标（表2）。如果证实这种简单易行分型结果可靠，将会为CRC的治疗带来新的改变，更加接近真正的精准治疗。
表2 临床病理检测CRC的分子亚型
原始出处：
Antonia K. Roseweir, Donald C. McMillana, et al. Colorectal cancer subtypes: Translation to routine clinical pathology. Cancer Treatment Reviews Volume 57, June 2017, Pages 1–7
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林奇综合症的预后更差
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