小知识：反安慰剂效应 临床研究中魔鬼

反安慰剂效应（nocebo effects，拉丁文nocebo解“我将伤害”）可以使用检测安慰剂效应相同的方法检测出来。性质与安慰剂效应完全相反，病人不相信治疗有效，可能会令病情恶化。

例如一组服用无效药物的对照群组（control group），会出现病情恶化的现象。这个现象相信是由于接受药物的人士对于药物的效力抱有负面的态度，因而抵销了安慰剂效应，出现了反安慰剂效应。这个效应并不是由所服用的药物引起，而是基于病人心理上对康复的期望。

临床研究中的反安慰剂效应

科学家们对“安慰剂效应” 研究得很多，因为这是区别一种药是否真正有效的试金石。任何新药都必须经过随机对照试验才能判定是否有效，原因就在于此。相比之下，“反安慰剂效应”则研 究得很少。但是这次田纳西中学集体中毒事件给人们敲响了警钟，因为这类事情也会造成很大的损失。先不说对受害者身体的伤害，就拿经济损失来说，此次事件占 用了当地医院178个急诊室床位，出动了8批次救护车，仅这两项就花费了93000美元，后续的检测费和专家的人工费更是无法计算。如果早一点发现真正的 病因，就会减少很多损失。

问题在于，因为人道主义的原因，“反安慰剂效应”很难进行研究。目前更有价值的进展来自新药的临床试验，因为临 床试验必然涉及到副作用。研究显示，如果医生们事先告诉志愿者可能产生的副作用，那么大约会有四分之一的对照组的志愿者报告说自己感觉到了副作用，虽然他 们服用的是完全无效的安慰剂。

与此类似，大约有60%的癌症病人在接受化疗之前就会感到恶心，这也是“反安慰剂效应”在作怪。

“反 安慰剂效应”往往会让医生处于两难的境地。按照规则，医生必须事先告诉病人某种药的副作用，但如果直言相告，却会增加副作用的几率和强度。要想解决这个矛 盾，医生们必须掌握同病人讲话的技巧。当然，最终的解决方案取决于对“反安慰剂效应”发生机理的研究结果，但我们还需耐心等待。

过往案例

1998年11月12日早晨，美国田纳西州华伦郡的一所中学响起了警报声，救护车和警车闻声赶到，将100名学生和教职员工送进了医院。这些人都认为自己中了毒，向医生描述说自己浑身乏力、头晕、恶心、呕吐，甚至喘不过气来。其中38人病情严重，当晚不得不留院观察。与此同时，警方迅速将医院查封，并请来有关专家对医院的空气、水和物体表面进行了采样，但化验结果均为阴性，没有发现任何可疑物质。

调查发现，事情的起因来自该校的一名女教师。她上了15分钟的课后突然闻到一股类似汽油的味道，并很快出现了头疼、头晕、恶心等症状。紧接着她班级里的其他几名学生也相继出现了类似症状，并迅速蔓延到整个学校，得病者甚至包括一名前来接孩子回家的家长。

5天后，那100名病人均恢复了健康，也没有留下明显的后遗症。于是学校决定复课。谁知复课当天又有71人出现了同样的症状，校方不得不再次拉响警报，将这71名病人送往急救室。田纳西州政府意识到问题严重了，决定向联邦政府求救。美国疾病控制中心（CDC）立即派专人来到田纳西，对病人进行身体检查。专家们在第一时间采集了病人的血样和尿样，逐一排查所有可能出现的有毒化合物和化学杀虫剂，尤其是多氯联苯（PCB）、百草枯和水银等常见的有毒物质，但一无所获。

与此同时，美国环境保护署（EPA）则担当起了调查学校环境的任务。他们组织各行各业的专家，仔细检查了学校周边的工厂的排污情况，以及学校周围的空气质量，同时对学校本身的建筑材料，供水系统，排污系统，垃圾处理系统进行了排查，甚至通过钻孔的办法研究了学校周边的土壤和地质情况，结果也是毫无头绪。

一个月之后，几名心理学家来到学校，给学生们发放了一份调查问卷。结果显示，自述中毒的学生当中，女性占了69%，其中绝大多数人都曾经亲眼看到过旁人中毒后的样子。另一个有趣的发现是，大多数中毒患者都自述闻到了某种异常的气味，但他们一共使用了超过30个形容词来描述这种味道。

一年之后，也就是2000年1月，参与此事的科学家们在《新英格兰医学杂志》上联合发表了一篇论文，对此次事件做了总结，并提出了一个可能的解释。他们认为这是一起典型的“群体癔病”（Mass Psychogenic Illness）事件，病人并没有接触到任何有毒物质，而是受到了某种强烈的暗示，从而产生了上述那些中毒症状。

这个看似十分荒诞的解释其实是有道理的。科学家早就知道，人的心理作用会对身体机能产生显著的影响。事实上，众所周知的“安慰剂效应”的原理就是如此。安慰剂的英文Placebo来源于一个拉丁词汇，意思是“我会高兴”。无数事实证明，如果医生告诉病人某种药有疗效，那么即使它根本无效，也会有相当比例的病人的病情有不同程度的好转。1961年，有人在此基础上又提出了“反安慰剂效应”这个新概念。反安慰剂的英文Nocebo也是来自拉丁文，意为“我会受伤”。从这两个词的拉丁文原意就可以看出，这两个概念是互补的，两者的差异在于一个会产生正面效果，另一个则会产生负面影响。

现代“巫毒”

在一个理性的时代，人们已经很难再接受这样一个事实：意念能够杀死人！如果有一个装束奇怪的男人在你面前跳跃并挥舞一根骨头，说你就要死了，相信我们大多数人都会大笑不止。但是，如果有一个衣着得体、获得无数医学资格证书的医生跟你说同样的话，同时你拿到的许多医学扫描和测试报告都说着同样的话，这时，你会作何感想？

大家可能会认为“巫毒”这样的事情现在已经越来越少了，只存在于边远的部落地区。但是，根据田纳西州维德比尔特大学医学院的Clifton Meador医生的记录，巫毒诅咒现在已经改头换面，采取了新的形式。以Sam Shoeman为例，他在20世纪70年代被确诊为肝癌晚期，生命只剩下几个月的时间。后来，Shoeman果真在预计的时间死去。结果尸体解剖的时候才发现，他的医生搞错了，肿瘤很小，并没有扩散。“他并不是死于癌症，而是死于他相信自己将会死于癌症。”Meador说，“如果每个人都用对待将死之人的态度对待你，你也认为自己会死，你身体的所有部分也会死去。”Shoeman的例子可能有点极端，但却是普遍现象的一个典型代表。例如，许多病人备受许多疾病副作用的煎熬，却只是因为他们被医生告知应该会有这样的反应。更重要的是，即便患病的风险相同，那些相信自己是高危人群的人和认为自己是低危人群的人相比，他们会更容易患病。

未化疗先恶心“反安慰剂”作怪

临床上，约60%的癌症病人在化疗前就会感到恶心，这是“反安慰剂”效应在作怪。当病人被告知药物有许许多多副作用时，发生不良反应的几率和强度将大大增加，这种心理作用无疑需要避免。
　
大家可能对安慰剂效应有些熟悉，说的是给疼痛病人一种药物（并非真正对症药物，如生理盐水），告诉他这是治病的特效药，结果真能有效减轻病痛，有数据显示，有效率竟达30%-50%，可见，这种心理作用对病人是有利的。但是，还有一种对应的心理现象叫“反安慰剂”效应：同样给疼痛病人一种药物（仍为生理盐水），告诉他此药虽有效但有严重的副作用，结果真的发生了“副作用”，发生率也高达30%-50%。

心理反应往往与个体性格有关。不同个人有不同的性格，性格没有优劣，社会不同岗位需要不同性格个体。一些疾病与性格有关，如谨小慎微、小心翼翼、考虑问题过于周全的人容易患焦虑症、失眠症。这种性格往往不敢轻易服药，在服药前比其他人更关注药物安全性，他们会仔细阅读说明书。由于现代医疗法律要求病人享有充分知情权，药物说明书必须注明曾发生过的任何副作用（尽管罕见或轻微），以保护病人的权利，这样，药物说明书上就出现了副作用远远多于适应症的现象。对于有仔细阅读说明书习惯的焦虑症病人来说，相当于告诉他们这是“毒药”，“反安慰剂”效应几乎不可避免，还导致他们对说明书“没有副作用”的中草药的偏好。

实际上，医生在做出诊断、处方药物时，若有超适应症用药、有严重副作用可能、有禁忌问题或重要主要事项都会告知病人，他们更担心说明书不注明副作用的药物。焦虑症病人则不宜细看说明书，尤其副作用部分，避免造成对药物不信任、发生“反安慰剂”效应，干扰正常治疗。
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集体癔症

集体癔症几个世纪以来，无由病症在人群中大规模传播的现象屡见不鲜，这一现象被称为集体癔症。英国赫尔大学的心理学家Irving Kirsch和Giuliana Mazzoni受到一起集体癔症的启发，最近开展了一项研究。他们让一部分学生吸入一种没有任何毒害作用的气体，并告之该气体含有可疑的环境毒害物，会导致头痛、恶心、皮肤发痒和疲倦。然后，让一半学生观察一名妇女吸入“有毒”气体后出现上述副作用的情形。结果，吸入气体的学生比没有吸入气体的学生更容易表现出这些症状；而且女性更容易患病，尤其是那些观看了妇女遭受折磨的人。这种性别差异也存在于集体癔症。

临床实验

与安慰剂效应相反的就是反安慰剂效应：相信自己生病了，自己便真的会生病；相信药物会产生有害的副作用，有害的副作用便会产生。科学家进行过临床试验，他们让患者服下完全没有任何药效的假药，并告之该药有很严重的有害副作用，结果大约1/4的患者真的体验到了有害的副作用，如疲劳、抑郁症和性功能障碍。我们现在可以确定的是，这些心理现象显然会真正地影响人的大脑。通过使用PET扫描技术（正电子发射X射线层析照相术）对产生安慰剂或反安慰剂效应的人的大脑进行扫描，密歇根大学的Jon-Kar Zubieta去年报告了他的研究结果———反安慰剂效应会降低多巴胺和类鸦片活性肽的活跃度，从而增加人的疼痛感。相对应的，安慰剂效应则产生相反的作用。

安慰剂效应

安慰剂效应，又名伪药效应、假药效应、代设剂效应（英文：Placebo Effect，源自拉丁文placebo解“我将安慰”）指病人虽然获得无效的治疗，但却“预料”或“相信”治疗有效，而让病患症状得到舒缓的现象。

所谓“安慰剂效应”，指的是在不让病人知情的情况下服用完全没有药效的假药，但病人却得到了和真药一样甚至更好的效果。这种似是而非的现象在医学和心理学研究中都并不鲜见。由此，不少医生在对病人进行治疗时，不得不将这种“安慰剂效应”考虑进去。

安慰剂反应者

使用安慰剂时容易出现相应的心理和生理效应的人，被称为安慰剂反应者。这种人的人格特点是：好与人交往、有依赖性、易受暗示、自信心不足、好注意自身的各种生理变化和不适感、有疑病倾向和神经质。

安慰剂药片

安慰剂效应是一种不稳定状态，可以随疾病的性质、病后的心理状态、不适或病感的程度和自我评价，以及医务人员的言行和环境医疗气氛的变化而变化。所以，就出现了安慰剂效应有时明显，有时不明显，或根本没有的现象。我们应当记住，在病人中安慰剂效应是较易出现的，大约有35%的躯体疾病病人和40%的精神病病人都会出现此种效应。也正由于病人有此心理特点，才使江湖医生和巫医术士得以有活动市场，施展其术。

具体实验证实

牛津大学的一项大脑医学成像研究显示：对治疗持悲观态度可使强力止痛剂彻底丧失效力。
参与者进入核磁共振扫描仪。牛津大学的一项大脑成像研究显示：对治疗持悲观态度可使强力止痛剂彻底丧失效力。在镇痛剂给药方式未改变的情形下，患者对治疗信任水平的变化使其经历的痛苦水平随之变化。

相比之下，本研究中的对治疗持乐观态度的志愿者接受阿片类药后，其生理或生物化学镇痛效应随即倍增。

这项有关安慰剂效应及其反向效应，即“反安慰剂效应”的研究已发表于《科学•转化医学》（Science Translational Medicine）。研究发现，在所有治疗中，医生可能需要考虑患者对治疗有效性的信任水平，同时需要考虑适应该患者的最优药物。

牛津大学大脑功能性核磁共振成像中心的艾琳•特雷西（Irene Tracey）教授（本研究由其率队）说：“医生不应该低估患者负面期望对临床效果可能产生的重要影响。”

比如说，慢性疼痛患者通常会到处求医问药，但多种药物的尝试结果又经常使其希望落空。如果患者带着这种负面的经验来看医生，心里又满是世上已无药可以减轻其痛苦的念头；那么作为医生，在临床采用任何有效减轻其痛苦的药物前，都必须处理好这种负面情绪（否则将可能事半功倍甚至徒劳无功）。

安慰剂效应描述了在患者不知情的情形下给予不含有效药物成分的“药片”或给予假治疗时患者病情得以改善的情况。这种效应是极为真实的生理效应，并非只是患者主观上感觉“好多了”。而反安慰剂效应则反其道而行之：患者对治疗的怀疑与不信任使其恰恰看到了更糟的治疗结果。

此前的研究已经探索了安慰剂效应的相关基础：比如说服用糖片或用盐水注射确实可以引发真实的（生理）响应。

本项新的研究由医学研究委员会与德国研究赞助人提供资金。实验证明：调控患者对治疗方案的信任水平，可影响其对有效药物的响应。这一实验通过对该调控方式具体过程的探索而使相关领域向前迈进了一步。

牛津大学研究小组与来自位于德国汉堡—埃彭多夫的大学医学中心、剑桥大学与慕尼黑工业大学（TUM）的同事联手对这些效应进行了研究。研究对象为22名健康成年志愿者，其接受的药品为阿片类，实验人员调控其在不同点可能接受的疼痛缓解的（信任）期望水平。

志愿者被置于核磁共振扫描仪中并以热辐射加热其腿部（增强热辐射使之到达开始感到疼痛的水平——每个自愿者在1到100的这个范围内评估其疼痛程度，评估结果为70）。同时进行静脉置管，准备注射强力阿片为自愿者减痛。

首次操作行程启动后，在参与者不知晓的情形下，研究小组开始注射阿片，旨在观察（实验对象）不知情或（研究者不了解其对治疗的）信任水平的情形下药物效力。这样，原来的平均评估疼痛程度从位于66这个刻度下滑到55这个刻度上。

然后研究者告知志愿者：给予（镇痛）药物注射（但实际上未作变化，志愿者继续接受同剂量阿片）。这时平均疼痛率继续下降，到达39这一刻度。

最后，在研究者的引导下，志愿者相信已被停药；研究者同时警告志愿者疼痛可能加剧（实际上并作变化，仍以相同方式继续给药）。结果志愿者疼痛强度提高到64。也就是说，其疼痛水平跟实验开始时未接受任何镇痛药时一样。

研究者运用大脑成像来确认参与者有关疼痛减轻的报告情况。核磁共振扫描显示：大脑痛觉网络会根据志愿者每个阶段的期望水平作出不同范围的响应，与志愿者所报告的疼痛程度相吻合。

这就表明，志愿者心中期望水平变化时确实存在不同程度的痛苦经历，尽管镇痛剂的给药水平始终恒定。

特雷西教授说，这些研究结果已从一小组健康的志愿者中观察到，其效应由短时、非持续的（针对参与者对疗法的信任及期望水平的）调控所致。关键是在任何治疗中都不能低估这种信任（期望）效应的力量，医师需要掌握调控的具体方法。

在临床实验设计方面可能也有一些启示。临床实验常常设计为候选药与安慰剂的对照实验，以期观察候选药是否优于安慰剂。“应该控制实验对象对任何临床实验的（信任）期望效应。至少必须使负面期望最小化，以保证实验中的药物的效力未受其影响。”

参考文献

U.Bingel, V. Wanigasekera, K. Wiech, R. Ni Mhuircheartaigh, M. C. Lee, M. Ploner, I. Tracey. The Effect of Treatment Expectation on Drug Efficacy: Imaging the Analgesic Benefit of the Opioid Remifentanil. Science Translational Medicine, 2011; 3 (70): 70ra14 DOI: 10.1126/scitranslmed.3001244