eLife：出生时出现的罕见“杀手”突变可能会缩短寿命

导言：科学家发现，自出生起，人体细胞中就存在一些极罕见的突变，这些突变可能会使一个人的生命缩短数年。研究人员估计，这些DNA变体中的每一种（最有可能是从父母那里继承的）可以将寿命缩短多达6个月。不同基因变体的组合可以决定人们在发展与年龄相关的疾病（如癌症、糖尿病和痴呆症）之前的寿命。

研究小组本月在三大主流期刊之一《eLife》上报道说，每个人平均出生有六个超稀有变种，它们可以减少寿命和“健康寿命”，即人们在患上严重疾病之前的生存时间。突变越多，一个人就越有可能在年纪小的时候患上与年龄相关的疾病或死亡。

一个人的基因没有设定特定的自然寿命，饮食和许多其他因素也起着重要作用。但研究表明，DNA变异体可以影响衰老过程。生物学家对人类遗传基因的影响不到三分之一。其他影响年龄的DNA变异的来源也来自环境：晒伤、接触化学物质以及其他会产生数千个随机突变的创伤。每个细胞收集的环境突变都不同，并且大多数不会对一个人的寿命产生严重影响。

每10000人中只能找到一条突变，所以寻找这些罕见的突变需要集体努力。这项新研究的资深合著者哈佛大学遗传学家瓦迪姆·格拉迪雪夫（Vadim Gladyshev）和同事跟一家名为Gero LLC的生物技术公司合作，对英国生物银行（UK Biobank，一个包含约500,000名志愿者基因型的公共数据库）进行了搜索。

研究小组使用了40,000多种这些基因型，寻找DNA微小变化与健康状况之间的相关性，这就是所谓的全基因组关联研究。具体来说，他们针对的变体完全敲除了基因，使体内所有细胞失去了某些蛋白质。

格拉迪雪夫说，确切的组合很重要，但总的来说，每个突变都会使寿命缩短6个月，而健康寿命缩短2个月。

结果建立在关于衰老的已知知识之上：“家庭基因”很重要。但是，现在，研究人员无需研究特别是长寿人群中常见的突变，而是可以针对每个人中存在的稀有变异。格拉迪雪夫希望该信息可用于临床试验中，除了性别和实际年龄之外，还根据参与者的突变对参与者进行分类。

他承认这些发现可能会引起争议，因为这些发现将人们一生中获得的环境“体细胞”突变对衰老的影响降到最低。体细胞突变生活在与年龄有关的更大范围的变化中，激素和基因表达的变化也随年龄而变化。它们都影响了衰老过程，但靠它们自己并不会导致衰老。

阿尔伯特·爱因斯坦医学院的遗传学家贾恩·维京（Jan Vijg）研究了体细胞突变在衰老中的作用，他对此表示同意，但他补充说，体细胞突变仍会导致诸如皮肤癌等疾病，从而缩短寿命。

约翰霍普金斯大学医学院的生物医学工程师亚历克西斯·巴特（Alexis Battle）警告：新研究仅关注“外显子组”，即基因组中1％的主动构建指导人体细胞的蛋白质。其余大部分是黑匣子，尽管越来越多的证据表明它会影响基因表达。巴特和维京都认为，这种DNA在衰老过程中可能比格拉迪雪夫和他的同事所针对的未知更为重要。

展望未来，格拉迪雪夫希望重复他对百岁老人（即年龄超过100岁的老人）DNA的分析。以前的大多数研究都集中在这些人长寿的原因上，但他们想要看到相反的以往人并未研究到的一面。

原始出处：

Joris Deelen. Aging: Searching for the genetic key to a long and healthy life. eLife 2020;9:e57242