Nature Metabolism：中国科学院王莹/时玉舫发现脾脏嗜中性粒细胞调控乳腺癌进展的新机制

跨器官的免疫协调是癌症发生和发展的基础。众所周知，肿瘤中有害的代谢微环境是有效抗肿瘤免疫的主要障碍。然而，肿瘤外继发性淋巴组织的代谢改变是否会影响抗肿瘤免疫仍然是一个谜。

2023年8月10日，中国科学院上海营养与健康研究所王莹及时玉舫共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“Glycolytic neutrophils accrued in the spleen compromise anti-tumour T cell immunity in breast cancer”的研究论文，该研究表明脾脏中积累的糖酵解中性粒细胞会损害乳腺癌的抗肿瘤T细胞免疫。

脾中葡萄糖消耗的增加主要发生在髓外造血和骨髓募集产生的中性粒细胞中。白髓中的这些中性粒细胞创造了一个葡萄糖缺乏的微环境，反过来，通过损害丙酮酸激酶M2及其对STAT5的作用诱导T细胞能量，从而损害其抗肿瘤活性。此外，脾基质细胞产生的CCL9趋化因子是脾中性粒细胞积累的核心，阻断CCR1受体有利于肿瘤根除。因此，中性粒细胞代谢影响脾脏微环境并控制抗肿瘤T细胞反应。

最近对肿瘤微环境中免疫细胞的表型和功能的研究已经彻底改变了癌症治疗方法。将细胞毒性T细胞有效部署到肿瘤微环境中对于隔离和根除肿瘤细胞至关重要;然而，细胞毒性T细胞的不可逆功能障碍可能发生并干扰免疫治疗。尽管新出现的证据表明，免疫细胞功能障碍发生在细胞到达肿瘤微环境之前，但抗肿瘤T细胞免疫如何在肿瘤外受损在很大程度上是未知的。

肿瘤的发展通常伴随着全身免疫环境的重大变化，并与周围淋巴器官的免疫重组有关。这种重组是否以及如何促进肿瘤特异性T细胞反应并影响癌症进展在很大程度上仍未确定。作为最大的次级淋巴器官，哺乳动物的脾脏分为白髓和红髓。在白髓中，T细胞主要分布在中心动脉周围的小动脉周围淋巴鞘，并被间充质细胞包裹。这种结构组织允许T细胞的有效迁移和迁移，并支持它们的生存、激活和扩张。然而，在患有某些肿瘤的小鼠中，脾脏可能在大小和细胞结构上经历广泛的重塑。

此外，在患有肿瘤的动物和人类中，脾脏经常获得产生中性粒细胞的能力。这些变化被认为是为了适应肿瘤对中性粒细胞需求的增加，从而建立免疫抑制微环境并促进肿瘤进展。然而，脾脏中性粒细胞是否影响脾脏微环境并调节原位抗肿瘤免疫还需要详细的研究。

脾中性粒细胞调节抗肿瘤T细胞免疫（图源自Nature Metabolism ）

中性粒细胞可以通过短程分子(例如活性氧(ROS))抑制抗肿瘤T细胞免疫。然而，肿瘤微环境中中性粒细胞-T细胞相互作用的密切程度和性质尚不清楚。该研究发现，在乳腺癌进展过程中，中性粒细胞在脾脏积聚，并将脾微环境编程为糖酵解表型。这种变化可以在患乳腺癌的人和老鼠身上观察到。脾脏中的中性粒细胞与淋巴细胞密切相互作用，获得糖酵解的高能力并剥夺邻近T细胞的葡萄糖，通过丙酮酸激酶M2 (PKM2) -转录5 (STAT5)轴的信号换能器和激活器导致T细胞能量不足和抗肿瘤免疫受损。

乳腺癌小鼠脾脏中嗜中性粒细胞的积累是由骨髓中嗜中性粒细胞的募集及其局部增殖产生的。脾基质细胞通过CC基序趋化因子配体9 (CCL9) -CC基序趋化因子受体1 (CCR1)轴部分调节中性粒细胞的积累。综上所述，作者的研究结果揭示了脾脏中性粒细胞在抗肿瘤T细胞反应的代谢调节中的关键作用，这些结果为肿瘤进展过程中肿瘤微环境外不可逆细胞毒性T细胞功能障碍的发生提供了见解，并为癌症治疗提供了潜在的治疗靶点。

中国科学院上海营养与健康研究所博士王瑜、博士研究生徐慕晗为该论文的共同第一作者。中国科学院上海营养与健康研究所王莹研究员、时玉舫研究员为论文的共同通讯作者。该工作得到了上海全景云医学影像诊断中心石华铮教授，以及复旦大学红房子医院孙建教授的合作支持。该工作得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金委的资助，以及中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术平台和动物平台的支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-023-00853-4