盘点：贫血真的不容忽视
2017-02-25 MedSci MedSci原创
贫血，是指人体外周血红细胞容量臧少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状，危害人体健康。临床常见的贫血类型有巨幼细胞性、缺铁性、再生障碍性、溶血性贫血等。关于贫血的危害已有多个研究证实，但是目前尚未引起人们足够的重视，这里小M盘点了一些关于贫血的最新研究与大家分享。【1】Science子刊：干细胞衍生细胞或有望治疗先天性再生障碍性贫血 近日，一项刊登在国际杂志Science Tran
贫血，是指人体外周血红细胞容量臧少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状，危害人体健康。临床常见的贫血类型有巨幼细胞性、缺铁性、再生障碍性、溶血性贫血等。关于贫血的危害已有多个研究证实，但是目前尚未引起人们足够的重视，这里小M盘点了一些关于贫血的最新研究与大家分享。
【1】Science子刊：干细胞衍生细胞或有望治疗先天性再生障碍性贫血
近日，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自波士顿儿童医院干细胞研究项目的研究人员首次利用患者自身的细胞开发出了类似于骨髓细胞的细胞类型，随后研究人员利用这些新型细胞进行研究鉴别出了治疗罕见血液疾病的潜在疗法。
文章中，研究人员对来自两名先天性再生障碍性贫血(DBA)患者机体的血液祖细胞进行研究，DBA事一种罕见的严重血液障碍，主要表现为患者机体骨髓无法制造足量的能够携带氧气的红细胞。首先研究人员将患者机体的部分皮肤细胞转化成为诱导多能干细胞（iPSCs），随后利用iPSCs来制造血液足细胞，并且在这种祖细胞中装载高通量的药物筛选系统，通过对含有1440种化合物文库进行筛选，研究人员在培养皿中发现了多种具有潜力的化合物，其中一种名为SMER28的化合物就能够帮助活的小鼠和斑马鱼开始大量制造红细胞。
研究者Sergei Doulatov博士表示，当iPS细胞开始制造血液时就很难对其进行操作了，本文研究中我们首次发现利用iPS细胞就能够帮助鉴别出治疗罕见血液障碍的药物。目前研究人员利用类固醇(Steroids)类药物来治疗DBA，但这些药物仅能够帮助大约一半的患者，其中有些患者最终会停止产生反应，当类固醇药物失效时，患者就必须终生进行输血，因此很多患者的生活质量并不理想，研究人员认为，这种名为SMER28的化合物或者类似的化合物或许就能够为患者的治疗提供另外一种可行的选择。
就DBA自身而言，在培养皿中对来自患者的血液祖细胞进行研究似乎并不能够产生红细胞前体细胞（红系细胞），而且当细胞被移植到小鼠机体中也是相同的结果，但进行化学筛选似乎就能够提供线索，在装载有化学物质的小孔中红系细胞就会开始出现。由于具有较强的效应，SMER28往往会被推向附加试验，当用于治疗患DBA的斑马鱼和小鼠时，动物机体中就会制造产生红系祖细胞，随后就能够制造红细胞，从而就能逆转机体的贫血表现，研究者发现，化合物SMER28的剂量越高，就会有越多的红细胞产生，而且并不会出现副作用。
近期，一项发表在权威杂志JAMA上的研究评估了给定水平的空腹或2小时葡萄糖水平在非裔美国人之间的SCT和HbA1c之间的关联。
此项研究为回顾性队列研究，收集了2个基于社区队列中-年轻成人冠状动脉冠状动脉发展（CARDIA）研究和杰克逊心脏研究（JHS）的7938个参与者的数据。
此项研究结果显示：分析样本包括4620名参与者（平均年龄，52.3 岁[SD，11.8]；2835名妇女[61.3％];；367 [7.9％]名SCT患者），9062同时测量的空腹血糖和HbA1c水平。在未调整的GEE分析中，对于给定的空腹血糖，具有SCT受试者（5.72％）与没有SCT的受试者相比（6.01％），HbA1c显著降低（平均HbA1c差异，-0.29％； 95％CI，-0.35％-0.23％）。上述结果在针对关键风险因素调整的模型中以及在使用2小时葡萄糖和HbA1c浓度的同时测量的结果相似，即具有SCT受试者（平均值，5.35％）和没有SCT的受试者（平均值，5.65％）相比，的平均HbA1c差异为-0.30％（95％CI，-0.39％至-0.21％）。
在更高的空腹（P = 0.02相互作用）和2小时（P = 0.03）葡萄糖浓度下，SCT患者的HbA1c差异更大。当使用HbA1c值定义时，SCT患者的糖尿病前期和糖尿病的患病率显著降低（在SCT参与者的572次观察和683次非SCT参与者的观察结果中，糖尿病前期为29.2％vs.48.6％，糖尿病为3.8％vs. 7.3％，均P <.001）。
研究得出结论：在来自2个大型完善队列的非裔美国人中，与没有SCT患者相比，在任何给定的禁食浓度或2小时葡萄糖下，SCT患者具有较低的HbA1c水平。这些研究结果表明HbA1c可能系统地低估了黑人SCT患者过去的血糖水平。
在新一期《New England Journal of Medicine》的编辑文章中，波士顿大学医学院（BUSM）的研究人员强调为了防止这些有害的状况，应该多管齐下联合多种药物一起治疗镰状细胞疾病。
在该杂志前一期的文章中，研究人员（Ataga等人）报道了一种靶向P-选择素的抗体，P-选择素是一种蛋白质，涉及血管阻塞危机中红细胞和其他细胞的粘附作用。他们发现和对照组相比，有45%注射这种抗体（crizanlizumab）的病人的镰状细胞危机得到减缓。
“目前治疗镰状细胞贫血的药物很有限，我们期待新的有效疗法。”论文作者、BUSM药学教授Martin Steinberg博士说道，“如果这种疗法（或者与之相似的疗法）最终被批准，将显著延长镰状细胞贫血病人的生命。”
Steinberg认为因为目前没有单一疗法可以消除镰状细胞危机，因此涉及靶向该病理过程中不同信号通路中不同靶点的药物的联合疗法也许最终能获得成功。“目前治疗镰状细胞性贫血的药物羟基脲只能帮助大部分人，但是不能帮助所有病人。我们的临床试验表明另一种和羟基脲作用机理不同的药物也有一定疗效，因此可以单独使用或者与羟基脲一起使用以防止严重的病情。”
同时，Steinberg也指出尽管镰状细胞危机减少，但是病人调查问卷检测出的主观临床获益率很低。尽管如此，Steinberg认为使用抗粘附剂的新型治疗方案很有希望最终被批准用于临床。“这是一项很重要的临床研究，临床结果很好，一旦疗效被进一步确认，将为镰状细胞性贫血病人带来重要的新治疗方案。”
来自宾夕法尼亚州立大学医学院的Kathleen M. Schieffer领导的研究团队详细地探究了IDA与听力损失的关系。该研究发表于JAMA Otolaryngology - Head & Neck Surgery杂志上。
IDA是由身体缺铁引起的常见病症，其导致红细胞数目减少。由于红细胞负责在机体中运送氧气，因此IDA减少了可被组织利用的氧气含量。在全世界范围内，IDA影响着数亿人，其中美国的IDA患者估计有500万人。
研究团队使用来自Hershey医疗中心的电子医疗记录的数据。总共调查了来自305,339名21-90岁的成年人的数据，其中43％是男性，平均年龄为50岁。通过观察铁蛋白和血红蛋白水平，回顾性诊断IDA。
同时，研究团队还收集了有关患者听力的信息。他们分别查看传导性耳聋——由内耳骨骼问题导致，或SNHL——由耳蜗或内耳到大脑的神经通路损伤导致，耳聋和未指明的听力损失。通过分析数据，研究小组发现，SNHL和综合听力损失（SNHL和同一患者的传导性耳聋）都与IDA显着相关。
为何IDA与听力损失相关？这其中的具体机制科学家尚未完全了解，但是存在一些可能的途径。比如，血液经由迷路动脉供应到内耳，这一过程对缺血性损伤（由血流量减少引起的损伤）高度敏感。因此可能成为贫血影响听力的原因之一。此外，具有血管疾病的人群更容易受患突发性SNHL。因此，血液供应显然是听力损失的一个重要因素。
另一种可能的机制涉及到髓磷脂，髓磷脂时一种附着在神经上的蜡质物质，它对于神经纤维的信号传导效率至关重要。体内缺铁引起脂质饱和酶及去饱和酶的降解，这两者在能量生产及髓磷脂的合成过程中十分重要。如果髓鞘包裹听神经的过程受损，听力可能降低。
研究小组的下一步计划将是观察铁补充是否可能积极干预听力损失。如果它确实可以改善受损的听力或减少听力损失，那么，这将可能成为一种既划算又有效的治疗方式。
近日，心血管病领域权威杂志JAHA上发表了来自英国阿伯丁大学应用健康科学所诺维奇市心血管研究组的Phyo K. Myint教授及其研究团队的文章，旨在明确急性冠状动脉综合征（ACS）患者贫血的发生率，并与未进行选择的国家ACS队列中无贫血对照者来进行比较，以确定其临床特点、治疗管理和临床预后。
研究人员通过心肌缺血国家审计项目（MINAP）登记处收集所有在英格兰和威尔士因诊断为ACS而住院成年人的临床数据。在这项回顾性队列研究中，研究人员通过分析于2006年1月至2010年12月期间在这个登记处进行注册并随访至2011年8月的患者。
研究者采用多因素Logistic回归分析来确定贫血的相关因素、血红蛋白增加1g/dL后30天内死亡率的调整后比值比，以及相比于无贫血者，贫血者30天和1年死亡率，在分析之前对协变量进行了调整。
研究人员的分析结果表明，在422,855例ACS患者中有27.7%的患者存在贫血，并且这些患者年龄较大，肾脏疾病、周围血管疾病、糖尿病患病率也较高，以往有急性心肌梗死病史，而且较少可能接受能够改善临床预后的寻证治疗。
最后，研究人员的分析结果表明，贫血与ACS患者30天死亡率（比值比为1.28，95%可信区间为1.22‐1.35）和1年死亡率（比值比为1.31，95%可信区间为1.27‐1.35）独立相关，并且在血红蛋白水平与死亡率结局之间可以观察到一个反J形关系。
因此，在ACS队列中，贫血的患病率具有重要的临床意义。伴有贫血的ACS患者年龄较大、伴有多种疾病以及较少可能接受能够改善临床预后的寻证治疗，而且贫血与死亡率存在独立的相关性。
斯坦福大学医学院的研究团队利用CRISPR技术，在人体干细胞中修复了造成镰状细胞贫血病的基因，这些干细胞可以正常移植到小鼠体内并蓬勃发育。关于这项临床前试验成功的研究文章于11月7日在线发表在Nature上。
镰刀形细胞贫血症是一种隐性基因遗传病：患病者的血液红细胞表现为镰刀状，其携带氧的功能只有正常红细胞的一半。迄今为止还没有能真正治愈的药物。目前唯一批准用于治疗镰状细胞疾病的药物是hydroxyurea（羟基脲），该药物只能用来缓解症状，并不能治愈该疾病。
斯坦福大学医学院的研究团队利用CRISPR基因编辑技术，在人体干细胞中修复了造成镰状细胞贫血病的基因，这是在研发针对该疾病的基因治疗道路上走出的关键一步。这项最新研究证明了修复后的细胞能生成正常功能的血红蛋白分子，可以在正常红细胞中携带氧气，这些干细胞也可以正常移植回小鼠体内。
这项研究表明针对血源性遗传疾病，可以进行基因治疗修复，这是一种概念证明。这一研究成果于11月7日在线发表在Nature上。文章通讯作者是斯坦福大学医学院教授、CRISPR Therapeutics公司创始人Matthew Porteus 博士。
镰刀形红细胞贫血是一种由于血红蛋白基因突变引起的疾病，能够造成红细胞的畸变，从而导致包括血管闭塞，剧痛，已经进行性器官损伤等严重症状。为了修复导致疾病的这一突变，Corn教授的团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术修改镰刀状红细胞贫血病人的造血干细胞，移植到小鼠后在小鼠体内产生了正常的血红蛋白。这一研究发表在10月12日的Science Translational Medicine上。
治疗类似疾病似乎是轻而易举：在造血干细胞中重新编写突变的序列，然后理论上来说，病人就将被治愈。但是研究者虽然可以很轻易地利用各种技术手段切特异位点，接下来发生的却需要细胞内的天然DNA修复程序。大多数时候，这一修复程序会引起小DNA的丢失，有时也会在剪切位点引入一段新的序列。
该研究团队通过设计和优化包含Cas9以及未修饰的导向RNA（Guide RNA）的核糖核蛋白复合物以及单链DNA寡聚核苷酸供体，成功的提高了修复的有效度，使得人造血干细胞中被替换的SCD突变能够达到25%。经过修复的来自患者的造血干细胞表达的镰刀状血红蛋白的RNA及蛋白均有所降低，并且相应地，在转化为红细胞母细胞时，表达了更多的野生型血红蛋白。
将得到的修复细胞移植进入免疫缺陷小鼠体内，SCD基因修复的状态能够保持16周，这也是能有临床改善的一个临界时间点。但是修复细胞的有效率却大幅下降，有缺陷的细胞在小鼠体内表现比修复细胞更强的增值能力，仅仅只有5%的移植细胞产生了正常的血红蛋白。已经有医生团队在看到他的发现后希望合作临床实验，但是Corn教授表示在应用到人之前，仍希望继续提高修复的效率。
肾脏病领域权威杂志《Am J Kidney Dis》上发表了一篇有关CKD患者补铁的系统回顾和荟萃分析文章。研究者检索了2015年10月前MEDLINE、Cochrane图书馆、肾脏病会议论文、以及纳入研究的参考文献列表。纳入了以CKD 3期-5期或5期的患者为研究对象的所有随机对照试验，这些研究的干预措施为静脉与口服补铁。主要的观察指标为患者血红蛋白（Hb）升高大于1 g/dL的比例。次要观察指标包括患者Hb水平> 11g/dL的比例、绝对的血红蛋白浓度、血红蛋白浓度变化值、转铁蛋白饱和度变化值、铁蛋白水平、红细胞生成刺激剂和输血的使用情况、生活质量等。安全性分析包括全因死亡率和严重不良事件。
该荟萃分析共有24个试验，其中13个试验包括2369例3期-5期CKD患者，另外11个试验包括818例5期CKD患者。患者静脉补铁更容易达到血红蛋白反应性升高> 1g/dL（3期-5期CKD患者风险比为1.61[95%可信区间为1.39-1.87]；5期CKD患者风险比为2.14[95%可信区间为1.68-2.72]）。安全性分析显示，静脉与口服补铁有着类似的死亡率和严重不良事件。静脉补铁与低血压高风险（风险比为3.71；95%可信区间为1.74-7.94）以及胃肠道不良事件低风险（风险比为0.43；95%可信区间为0.28-0.67）相关。
由此可见，目前CKD 5期患者静脉补铁是值得推荐的，并且应该支持3期-5期CKD患者静脉补铁的使用。
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