【衡道丨病例】一文详解！多发性内分泌肿瘤2型如何进行病理诊断？

 定义

多发性内分泌肿瘤2型(Multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2)是常染色体显性遗传的肿瘤综合征,由胚系RET基因的激活突变导致。可分为MEN2A及MEN2B。

MEN2A：

经典型是以甲状腺髓样癌(MTC)为特征,通常与嗜铬细胞瘤和(或)甲状旁腺肿瘤导致的甲状旁腺功能亢进相关。MEN2A亚型包括MEN2A伴皮肤苔藓淀粉样变性、MEN2A伴Hirschsprung病（先天性巨结肠）、家族性MTC。

MEN2B：

罕见,特征是早期出现MTC、患嗜铬细胞瘤高风险、特殊的体格表现。

 流行病学特点

MEN2A和MEN2B真实发病率不定，估计分别为1/1973500及1/38750000。

MEN2的外显率认为是1/30000，男女比例约为1:1。

 临床病理表现

1.甲状腺髓样癌：

• 约30%MTC与MEN2相关，通常为其首发表现，MEN2B发病较早，诊断时通常已发生转移，常见转移部位为颈部淋巴结，肺，肝，骨；

• 降钙素和CEA为最佳肿瘤标志物；

• 通常为C细胞的“增生-肿瘤”的进展过程。

• C细胞增生：分为原发性（MTC癌前病变）和生理性；二者均要求一个低倍视野（x100）可见局灶至少50个C细胞；原发性C细胞增生还要求形成细胞簇（6～8个细胞）。

• 浸润性癌：C细胞穿透滤泡基底膜（IV型胶原可辅助诊断）、失去器官样排列、间质出现促结缔组织增生反应。

MEN2 图A：C细胞由增生进展至肿瘤；图B：免疫组化Calcitonin；图C：同一病例中，免疫组化Calcitonin显示对侧甲状腺存在C细胞增生。

2.嗜铬细胞瘤：

• 约40-60%MEN2患者发生嗜铬细胞瘤，发病年龄30-40岁；

• 通常为肾上腺髓质的“增生-肿瘤”的进展过程，且为双侧性、多灶性病变；

• 嗜铬细胞瘤有时能表达降钙素，但酪氨酸羟化酶阳性、细胞角蛋白及CEA阴性可将其从转移性髓样癌中鉴别。

• 肾上腺髓质增生：无皮质萎缩时，肾上腺髓质超过1/3的腺体厚度，和（或）髓质出现于肾上腺尾部时。

MEN2A： 肾上腺髓质增生中出现的嗜铬细胞瘤（星号）。

3.甲状旁腺功能亢进

• 约20-30%MEN2A患者发生甲状旁腺功能亢进，MEN2B患者不发生；主要见于RET基因634号密码子突变，发病年龄>30岁。

• MEN相关的甲状旁腺功能亢进表现为单个腺体长度>6～8mm，重量>40~60mg。

• 甲状旁腺腺瘤：周围有萎缩性边缘且切除后可达到生化指标上的治愈；

• 甲状旁腺增生：多发、无萎缩性边缘。

MEN2A： 一位MEN2A患者的甲状旁腺腺瘤：肿大的腺体重0.70g，大小8×5×4mm。切除腺体后，甲状旁腺素水平恢复正常。

4.其他病变

左：MEN2B患者出现马凡体型中常见的细长手指；右：MEN2A患者出现皮肤苔藓淀粉样变。

 分子改变

• RET基因定位于10q11.2，从头突变很少发生在MEN2A的患者中，而发生于绝大多数MEN2B患者(≥90%)。

• MEN2A中最常见的突变是密码子634（>85%）,其次是密码子609、611、618和620，而M918T突变见于>95%的MEN2B患者；

• C634R突变表现为经典的三联征：MTC-嗜铬细胞瘤-甲状旁腺功能亢进。

 鉴别诊断

1.多发性内分泌肿瘤1型 ：

（Multiple endocrine neoplasia  type 1，MEN1）

定义：

MEN1是一种由MEN1胚系突变引起的常染色体显性遗传病，可导致多灶性的肿瘤性内分泌病变，包括甲状旁腺、胰腺内分泌部、十二指肠，垂体前叶；少数情况下还可累及胃、肾上腺皮质、胸腺和肺；此外还可累及皮肤、中枢神经细胞和软组织等非内分泌器官。

MEN1甲状旁腺大体表现：呈多结节状增生，体积增大(>8mm)，重量增加(>60mg)。

MEN1甲状旁腺镜下表现：甲状旁腺微结节性腺瘤病，增生结节主要由主细胞构成,其次是由嗜酸细胞和(或)透明细胞构成。不同于散发性甲状旁腺腺瘤，MEN1相关甲状旁腺增生周围甲状旁腺组织缺乏特征性的萎缩性边缘。生物学行为多为良性。

MEN1：一例11岁男孩患者的垂体肿瘤，体积较大。

MEN1垂体肿瘤：常多发，且分泌多种激素；生长激素和泌乳素最为常见；较散发性病例有更多S-100阳性的滤泡星形细胞，侵袭性及Ki-67增殖指数更高。

MEN1：十二指肠黏膜下神经内分泌肿瘤。

MEN1胰腺神经内分泌肿瘤：MEN1占卓-艾综合征患者的20-30%，是PanNET最常见的激素综合征，其次为高胰岛素低血糖血症等；

镜下见胰腺单或多个微腺瘤（<0.5CM）呈小梁状-假腺样排列，嗜酸细胞与透明细胞混杂；80%出现十二指肠周或胰周淋巴结转移。

左：免疫组化显示MEN1患者十二指肠生长激素细胞增生；右：免疫组化显示MEN1患者胰腺胰腺胰高血糖素微腺瘤。

十二指肠及胰腺神经内分泌肿瘤免疫组化可多激素阳性，以一种激素为主导，包括胰高血糖素，胰多肽，胰岛素和生长抑素；罕见情况下也可表达非胰腺激素如生长激素。

MEN1其他病变：左：肾上腺皮质腺瘤；中：肾上腺皮质结节状增生；右：面部血管纤维瘤。还可累及胸腺和支气管、胃、中枢神经系统、软组织、乳腺等。

2. 多发性内分泌肿瘤4型 

（Multiple endocrine neoplasia  type 4，MEN4）：

定义：

多发性内分泌肿瘤4型(MEN4)是常染色体显色遗传的肿瘤综合征，由胚系CDKNIB突变导致表型类似于多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)，典型病变是神经内分泌肿瘤,特别是甲状旁腺,垂体和胰腺的肿瘤。

参考文献及书籍

1. WHO Classification of Tumours of the Endocrine and Neuroendocrine Tumours. 4th Edition.

2.《临床病理诊断与鉴别诊断 内分泌系统疾病》人民卫生出版社 陈杰 主编

3. Nosé, V., Gill, A., Teijeiro, J. M. C., Perren, A., & Erickson, L. (2022). Overview of the 2022 WHO Classification of Familial Endocrine Tumor Syndromes. Endocrine pathology, 33(1), 197–227. https://doi.org/10.1007/s12022-022-09705-5.