STM：新型人工合成肝素抗凝剂拮抗药临床疗效显著
2014-11-07 MedSci译 MedSci原创
以肝素为基本成分的抗凝药物被广泛用于预防外科手术过程中的血液凝固和治疗血栓栓塞性疾病。肝素是间接抗凝剂，通过与抗凝血酶结合，加快对活化的Ⅹa因子和凝血酶的抑制作用，从而达到抗凝的效果。然而，我们需要对这些与抗凝剂相关的出血风险进行持续的监测，并使用合适的解毒剂中和其抗凝作用。尤其是在大型的外科手术和体外循环之后，对防止致命性的血栓形成具有重要意义。鱼精蛋白是唯一一个被临床证实的肝素解毒剂，现在却已
以肝素为基本成分的抗凝药物被广泛用于预防外科手术过程中的血液凝固和治疗血栓栓塞性疾病。肝素是间接抗凝剂，通过与抗凝血酶结合，加快对活化的Ⅹa因子和凝血酶的抑制作用，从而达到抗凝的效果。然而，我们需要对这些与抗凝剂相关的出血风险进行持续的监测，并使用合适的解毒剂中和其抗凝作用。尤其是在大型的外科手术和体外循环之后，对防止致命性的血栓形成具有重要意义。
鱼精蛋白是唯一一个被临床证实的肝素解毒剂，现在却已经显现出某些不良反应，而且已经被证实对低分子肝素和磺达肝素（一个与肝素相关的药物）无效。基于这些考虑以及因肝素治疗后引起出血的情况，科学家们对肝素进行多次改良。然而，大多数方法对低分子肝素和磺达肝素均不起作用。
使用阳离子分子或重组蛋白质的替代方法表现出几种缺点：其中包括疗效不佳，药物的毒性和免疫原性以及费用高昂等。因此，临床上迫切需要找到一个更安全、快速、作用效果可预测及价格合理的抗凝药拮抗剂，且需保证这一药剂能够对所有在临床上使用的肝素起作用。
通用型肝素拮抗药（UHRA）的设计之所以能达到最优化，得益于等温滴定量热法、生物相容性评价和肝素中和性分析提供的帮助。通过控制支架的分子量、恒温保护壳的性质和高聚物骨架上HBGs的表达，我们获得了一种可以完全中和所有临床用肝素活性的通用型肝素拮抗药（UHRA）。
优化了的通用型肝素拮抗药（UHRA）充分展示了它出色的疗效和安全性，并且减轻了动物模型中肝素诱导性出血的情况。因此通用型肝素拮抗药（UHRA）的效能胜过现在所有临床上可用的肝素中和药物。这一崭新的聚合物疗法可能有利于将要经历高风险外科手术的患者，并且具有解决抗凝药相关性出血这一难题的潜能。
我们的研究同时还表明，对高聚物框架和HBG数量的优化，加上二者在树枝状支架中的多价表现，可以使药物间达到有效的结合，并且可以促进肝素拮抗剂的活性。我们还在动物模型中进一步阐明了这一新药剂比鱼精蛋白具有更高的安全性和有效性。
原始出处：
Shenoi RA1, Kalathottukaren MT1, Travers RJ2, Lai BF1, Creagh AL3, Lange D4, Yu K1, Weinhart M1, Chew BH4, Du C4, Brooks DE5, Carter CJ1, Morrissey JH2, Haynes CA3, Kizhakkedathu JN6.Affinity-based design of a synthetic universal reversal agent for heparin anticoagulants.Sci Transl Med. 2014 Oct 29;6(260):260ra150. doi: 10.1126/scitranslmed.3009427. Epub 2014 Oct 29.
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