俗解肿瘤免疫组合疗法

【新闻事件】：今天Nat. Rev. Drug Discov.有一篇讨论肿瘤免疫组合疗法的综述，讲述了以哨卡抑制剂为核心的各种复方可能。经过我外行的鉴定现在的复方可能虽然很多，但多数处于理论和探索阶段。早期的成功例子也相当粗糙（比如CTLA4+PD-1组合毒性很大）。另外现在的组合主要关注的是应答率，并没有优化免疫疗法最大的优势，即应答持久性。由于我对免疫学了解甚少，所以看的头昏脑胀。我估计很多非免疫学的读者会有同样经历，所以我今天就把这篇文章俗解一下。  

【药源解析】：肿瘤细胞在发展过程中不断积累变异，所以不可避免地表达一些抗原，所以理论上应该被免疫系统清除。但肿瘤细胞在艰苦的生存环境下学会如何避免被免疫系统清除，除了激活免疫哨卡（check point）还有降低抗原表达、改变肿瘤免疫微环境、躲避细胞凋亡识别等几个主要途径。免疫系统对肿瘤的识别通俗地讲就如同男女婚嫁。一男一女只是个基本条件（多数情况下），两个人是否能走到一起还得看很多其它因素。比如是否有房有车，这些相当于PD-1、CTLA4这样的哨卡。性格是否匹配、志趣是否一致相当于4-1BB、OX40这些免疫活化受体。改变这些因素的任何一个都能改变匹配程度，但很多时候需要同时改变两个以上的因素才能显著改变匹配程度。这也是这篇文章的核心，即如何开发I-O复方组合。有兴趣的读者可以看看文章的表1，列举了20多个影响免疫系统识别肿瘤和活化的受体。

有人问了为什么不把所有哨卡都抑制、所有激活受体都激活？问题是免疫系统威力巨大，过分激活后果不堪设想。2006年曾有一个CD28超级激动剂在一期临床把6个健康志愿者送进ICU，公司因此倒闭。连Yervoy和Opdivo的组合也毒性很大，很多人因无法耐受退出临床实验虽然应答也有显著提高。借用上面择偶的比喻，你如果把对方变得长相如周润发、财富如巴菲特、身材如史泰龙，这虽然满足您的条件了但这种高富帅吸引的人太多，容易产生严重副作用。

现在已经开始临床研究的组合包括和化疗、靶向疗法、以及不同I-O疗法的相互组合，机理包括降低肿瘤负担、增加肿瘤特异抗原、清除Treg和免疫抑制细胞（本身抑制杀伤T细胞）等。有些肿瘤通过表达PD-L1对靶向疗法耐受，所以加入PD-1抑制剂可以产生协同效应。有些生长因子如VEGF本身有免疫抑制功能，所以VEGF抗体和PD-1抗体组合可能效果更好。文章还提到其它一些具体例子。

另一个大方向是改变免疫微环境，比如前一段火热的IDO、TGFbeta属于这一类。延续上面的比喻，如果你没房没车但如果能把社会环境改回到70年代也可以，因为那时候的择偶标准不包括这些。还有一个方向是干扰细胞凋亡（apoptosis）。正常细胞凋亡是严格控制的，所以没有免疫原性，但如果干扰这个过程则可能令免疫系统认为有异常活动，产生免疫原性。有趣的是两个功能相反的细胞表面标记抗体（一个要求被清除，一个要求被保留）都能诱发免疫反应。

文章最后指出淋巴细胞在肿瘤组织的渗透（即渗透率越过越可能对I-O应答）和淋巴结构是免疫疗法成功与否的重要因素，应该成为以后诊断和治疗选择的标准。总之，免疫疗法非常复杂，还有许多需要搞清的东西，但似乎前景非常诱人。用James Allison的话来说我们终于找到了一个和肿瘤复杂程度匹配的治疗办法，那就是免疫疗法。但如何优化应答持久性这个关键问题文章没有讨论，希望以后会发现一些早期标记物以便开发应答持久的I-O药物。