育龄期内异症患者，术后地屈孕酮如何使用？

子宫内膜异位症（Endometriosis，EMs）是生育年龄女性的多发病、常见病，其发病率达5%~10% 。EMs也是女性继发性不孕的常见原因之一，在不孕症患者中EMs发病率约25%~50% ，EMs所致不孕的发生率约为30%~50%。

对于EMs伴不孕的患者，手术切除子宫内膜异位症病灶可改善患者妊娠率，但因其术后复发率高，术后需用孕激素、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）等药物长期管理以降低其复发率，对于有生育要求的患者，应选择既能抑制病灶复发，又不影响卵巢排卵的药物。

地屈孕酮是较为常用的孕激素制剂，低剂量地屈孕酮即可充分转化子宫内膜，使异位子宫内膜组织萎缩、转化甚至坏死，同时抑制新的EMs病灶的生长；另一方面，地屈孕酮是目前研究报道唯一的治疗剂量对卵巢排卵无影响的可以预防EMs复发的药物，对患者自然妊娠更有利。因此，地屈孕酮更适合于EMs生育指数（EFI）评分较好的有生育需求的EMs相关性不孕症患者术后的长期管理。

本文报道的两例卵巢型EMs患者，均备孕1年以上未孕，自愿接受腹腔镜手术治疗，术后予地屈孕酮长期管理，2名患者均自然妊娠。

病例资料

病例1 女，28岁，G0P0，备孕1年未孕。患者因检查发现“左附件囊肿”入院。妇科检查子宫后方可及直径9.0 cm大小包块，质中，活动欠佳，无压痛；经腹超声提示左侧卵巢巧克力囊肿可能(9.4 cm×7.5 cm)；盆腔计算机断层扫描（CT）平扫示“盆腔囊性占位，附件来源囊腺瘤可能性大”。患者排除禁忌症后行“经脐单孔腹腔镜下卵巢囊肿剥除术+输卵管通液术”。术后病理示“（左侧卵巢）符合子宫内膜异位囊肿；（右侧骶韧带结节）子宫内膜异位症”。

考虑患者有生育要求，且EFI评分约为5分，采用地屈孕酮作为术后预防复发药物。患者于术后第1次月经来潮的第5天开始口服地屈孕酮，10 mg bid，连续口服21 d为1疗程；用药期间月经正常来潮，在术后1月、3月、半年复查均未见病灶复发。患者于地屈孕酮管理8疗程后自然妊娠，于停经45 d复诊，查血HCG阳性且隔日测血HCG数值较前翻倍良好；阴道超声示宫腔内见一无回声区，大小约2.0 cm×1.8 cm×1.6 cm，周边回声增强，可见胚芽长约0.8 cm。在孕期随访中未见患者及胎儿异常，并于妊娠39周顺利分娩一名健康男婴，体重3 100 g。

病例2 女，26岁，G0P0，备孕一年半未孕。患者因“突发性腹痛”入院。妇科检查示双附件区压痛明显，拒按；左侧附件区触及包块，直径约5 cm，压痛明显；外阴、阴道、子宫等未见异常。经腹超声提示左侧附件区囊性包块（5 cm×4 cm），腹腔积液（肠曲间无回声4.1 cm）。根据患者病史特点结合体检及辅助检查情况，患者腹痛考虑“卵巢囊肿破裂或卵巢囊肿蒂扭转可能性大”，有急诊手术指征；在排除手术禁忌后，完善相关术前准备，急诊腹腔镜探查术，行腹腔镜下左侧卵巢囊肿剥除术+卵巢成形术+盆腔内异症病灶清除术。术后病理示“（左侧卵巢囊肿）符合子宫内膜异位囊肿，（盆腔病灶）子宫内膜异位症”。

考虑患者有生育要求，EFI评分约为6分，采用地屈孕酮长期管理预防复发。患者于术后第1次月经来潮的第5天开始口服地屈孕酮，10 mg bid，连续口服21 d为1疗程；用药期间月经正常来潮，在术后1月、3月、半年复查均未见病灶复发。患者于地屈孕酮管理6疗程后自然妊娠，于停经37 d复诊，查血HCG阳性且隔日测血HCG数值较前翻倍良好。阴道超声示宫腔内见一无回声区，大小约1.1cm×0.8 cm×1.1 cm，周边回声增强，可见卵黄囊。在长期孕期随访中，未见患者及胎儿异常，目前继续妊娠中。

讨论

子宫内膜异位症（EMs）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等。对于有生育要求的女性，EMs易导致月经失调及不孕等。EMs的治疗方式主要包括药物保守治疗及手术治疗。对于症状较轻或不愿接受手术治疗的患者，可选择药物治疗缓解症状，如GnRH-a、孕激素、复方口服避孕药（COC）、非甾体类抗炎药（NSAID）等。

对于卵巢子宫内膜异位囊肿直径≥4.0 cm，或EMs致继发性不孕，或经药物治疗无法缓解疼痛的患者可选择手术治疗。手术切除病灶能够明显改善疼痛和提高生育力，因EMs患者大部分处于育龄期，故手术多以保守性手术为主。但是，EMs术后复发率高，近年来的研究结果显示，术后2年复发率为21.5%，5年复发率可达40%~50%。因此，为减少EMs术后复发及避免重复手术的发生，需采用药物长期管理。

EMs长期管理原则是以临床问题为导向，以患者为中心，分年龄阶段处理、综合治疗，其管理目标为减轻和消除疼痛、促进和保护生育力、降低和减少复发、警惕和早期发现恶变。而育龄期EMs的临床特点主要表现为疼痛和不孕，因此，对于有生育要求的EMs患者，术后长期管理的目标除了控制疼痛、减少复发外，保护、指导和促进生育是这一阶段的重要任务。

传统EMs治疗与管理的临床用药主要包括NSAID、雄激素类（如达那唑）、传统高效孕激素、孕三烯酮、COC、GnRH-a、地诺孕素等。这些药物对于EMs的治疗效果得到了不同程度的临床证实，但是其各自存在着不同的副作用，且部分产品无法满足副作用小且可长期使用的需求；此外，这些传统的用药均不适合有生育要求的EMs女性备孕期间使用（很多产品本身抑制和干扰排卵）。

地屈孕酮是孕酮的一种立体异构体，在第6和7个碳原子之间增加了一个额外的双键，明显增强了孕激素效应，能充分有效地转化内膜。众多临床研究表明，地屈孕酮无论是改善EMs导致的痛经或促进患者生育方面均具有明显的疗效。

2022年欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）EMs管理指南指出，对于EMs致继发性不孕且有生育需求的患者，不应使用具有抑制排卵作用的药物。而地屈孕酮治疗剂量（＜30 mg/d）并不抑制排卵，且不干扰患者正常下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）功能，这一特性和优势决定了地屈孕酮可能更加适合有生育要求的育龄期EMs患者的长期管理；同时，地屈孕酮能有效改善患者的黄体功能，更有助于提高患者术后自然妊娠率和妊娠成功率。

2021年中国EMs诊治指南专家解读明确指出，地屈孕酮与孕酮的结构相似，有单一孕激素活性，而无其他激素（如雌激素、雄激素或盐皮质激素）活性，因此在治疗青春期痛经或有生育需求及围绝经期患者的疼痛方面具有独特的优势，且对肝脏功能影响较小，是EMs术后药物长期管理的新选择。在我们所报告病例中的EMs术后管理方案的选择是以防止复发且提高EMs相关不孕症患者的术后自然妊娠率为目标，故而选择了地屈孕酮长期管理。

Cornillie等研究表明，地屈孕酮的长周期管理可以提高患者子宫内膜的容受性，更有利于患者术后自然妊娠；此外也有研究报道，地屈孕酮可在不抑制子宫内膜生长的同时使异位子宫内膜萎缩，可有效降低异位内膜的复发。

本文所随访的2例采用地屈孕酮进行EMs术后长期管理的患者，术后均未见病灶复发，均自然受孕，一名患者自然分娩一名健康男婴，体重3100 g，另一名患者仍在定期产检中，未见患者及胎儿异常。随访结果显示，EMs手术治疗联合地屈孕酮的术后长期管理是可行的，在有效控制疾病的同时，可能更有助于提高患者术后自然妊娠的成功率。

因此，对于微型或轻型EMs患者，特别是EFI评分理想（EFI>4分）的患者，在术后尝试自然妊娠的过程中，采用地屈孕酮进行管理，可以有效避免药物治疗的“空窗期”，更有利于EMs的治疗和管控，同时一定程度上有助于患者实现自然妊娠。

临床上常用的EMs药物治疗选择简略总结见表1。

表1

那么，我们又该如何理解地屈孕酮治疗和管理子宫内膜异位症的机理呢？实际上早在2009年，Schweppe就已经对这一问题进行了详细的阐述，认为地屈孕酮尤其适合有生育要求的EMs患者，因其兼有治疗异常子宫出血的优点。

回顾现阶段EMs维持治疗的所有药物的特性，它们的治疗作用主要通过以下两条路径：（1）抑制HPO轴，抑制排卵，降低雌激素（如GnRH-a、传统高效孕激素、地诺孕素、口服避孕药等）；（2）发挥孕激素活性（如传统高效孕激素、地诺孕素等）。其中，抑制排卵、降低雌激素是目前这些传统口服药物（包括避孕药）的共同特性，且这一特性在GnRH-a身上发挥得更加淋漓尽致（往往需要通过反向添加来纠正其“矫枉过正”）。

但是，治疗EMs是否就一定要抑制排卵、降低雌激素水平呢？换句话讲，如果不抑制排卵、不降低雌激素水平，仅仅通过充分发挥孕激素内膜转化活性能否有效管理子宫内膜异位症呢？Schweppe指出，除地屈孕酮以外，其他传统高效孕激素主要通过抑制性腺轴、抑制排卵，从而抑制卵巢激素的分泌，导致低雌激素的状态，而这一状态有助于在位内膜与异位内膜的蜕膜样转化；但是，如果要在蜕膜样转化的基础上，实现EMs内膜病灶的坏死和吸收，则反而需要雌激素作用的并存。

换句话讲，不抑制排卵、保留雌激素作用的存在，可能更有助于EMs的治疗（不仅仅是内膜蜕膜化作用，更可以导致EMs内膜病灶的坏死和吸收）。此外，孕激素的内膜转化活性往往依赖于雌激素对内膜的活性；雌激素的存在应该更有利于孕激素活性的发挥（可通过上调孕酮受体等途径实现）。

地屈孕酮应用不同剂量则发挥不同作用，有研究表明地屈孕酮每日剂量＞30 mg可抑制卵巢排卵，而每日剂量小于10 mg则达不到子宫内膜充分转化的效果，不能更好地抑制EMs。鉴于此，剂量20 mg的地屈孕酮不抑制排卵、不降低雌激素的这一特性，使得地屈孕酮不仅可以成为EMs长期管理的新选择（疗效确切），更可能是目前非常理想的药物选择（副作用少，尤其对促进生育更有优势）。

因此本文所报告病例的术后管理方案采用了地屈孕酮治疗剂量20 mg长疗程（月经周期第5~25天），既达到抑制异位子宫内膜的生长，又更有利于患者自然妊娠。因此对于有生育需求的EMs相关不孕症患者，地屈孕酮可能是术后备孕期间管理的优中之选。这一结论，还有待于更多的临床资料和经验的积累，有待于更多的临床研究予以进一步证实。

文章来源：

汤慧敏，于宏波，董智勇，等.育龄期子宫内膜异位症患者术后地屈孕酮管理成功自然妊娠：2例报告并文献复习[J].生殖医学杂志，2023,32(9):1426-1429.