携手雅培走进ESHRE 2023丨叶虹教授与您一起分享内异症学术前沿

2023年6月25日至28日，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）第39届年会在丹麦哥本哈根隆重召开，同时进行线上直播。本届年会为期4天，日程涵盖了会前课程、主题演讲、特邀讲座、口头交流、手术直播以及电子壁报等特色内容，涵盖了生殖医学领域内的最新研究成果、争议及未来发展方向。

妇产科在线携手雅培（Abbott）邀请到重庆医科大学附属妇女儿童医院生殖医学中心临床医学部主任叶虹教授，针对ESHRE 2023年会上的精华学术内容进行总结分享，帮助各位同道通过专家的视角在第一时间掌握领域内的学术热点与最新进展。

子宫内膜异位症专场：从发病机制到治疗策略

当地时间6月26日上午，在“子宫内膜异位症：从发病机制到治疗策略（Endometriosis: from pathogenesis to treatment strategies）”专场上，多位专家报告了子宫内膜异位症（内异症）的最新研究进展，包括GnRH拮抗剂治疗内异症相关疼痛、非编码RNA的诊断价值、妊娠期内异症的自然病史、生殖道感染和盆腔手术与内异症发生发展等热点研究的结果。

一、Marie-Madeleine Dolmans医生：评估两种剂量林扎戈利对女性内异症相关疼痛的疗效

疼痛是内异症患者的主要症状，严重影响女性的生活和工作。林扎戈利（linzagolix）作为一种新型口服GnRH拮抗剂，可以治疗子宫内膜异位症相关的疼痛。在本专场上，比利时鲁汶大学Marie-Madeleine Dolmans医生和大家分享了EDELWEISS 3研究的结果，带来了新的治疗突破。每日一次口服林扎戈利或联合激素反向添加治疗（ABT），可以明显改善中重度内异症相关的疼痛症状。

这是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，纳入484例平均年龄35岁、体重指数（BMI）24 kg/m²的中重度内异症患者。受试者随机分为三组，第1组接受安慰剂治疗，第2组接受林扎戈利75 mg治疗，第3组接受林扎戈利200 mg联合ABT。用数字评分法（NRS）或口述评分法（VRS）评估疼痛程度。

治疗6个月后，与安慰剂组相比，第3组痛经和非经期盆腔疼痛改善显著，VRS基线变化均值分别为-1.83、‑0.92；第2组痛经和非经期盆腔疼痛的VRS基线变化均值分别为‑1.10、‑0.84。对于盆腔疼痛，第3组显著改善，NRS基线变化均值为‑3.4，第2组为‑2.8。对于排便困难，两个剂量组也有显著改善，基线变化均值分别为‑2.0、‑1.98。在疼痛对日常活动的影响方面，两个剂量组均显示改善明显，第3组基线变化均值为‑35.60，第2组为‑27.37。

该研究结果表明，每日一次口服GnRH拮抗剂林扎戈利，无论单药还是联合ABT，均能在24周内明显改善内异症相关的疼痛症状，为中重度内异症女性带来了极大希望。200 mg林扎戈利联合ABT在改善内异症相关疼痛症状方面表现出更显著的效果。虽然75 mg林扎戈利组效果稍弱，但也有明显改善。未来将继续随访，进一步提供疗效长期维持和停药后症状复发的信息。

二、Christian Becker医生：瑞卢戈利联合治疗对先前接受过一线激素治疗的内异症相关疼痛的疗效

ESHRE指南推荐激素避孕药或孕激素作为内异症患者的一线治疗，然而，这些方法可能不是对所有女性都有效。英国牛津大学Christian Becker医生报告了SPIRIT 1/2研究的结果。在既往接受过一线激素治疗的内异症相关疼痛患者中，GnRH拮抗剂瑞卢戈利（relugolix）联合治疗24周可显著减轻痛经和非经期盆腔疼痛。

SPIRIT 1/2研究评估了口服瑞卢戈利联合治疗（瑞卢戈利40 mg、雌二醇1 mg、醋酸炔诺酮0.5 mg）用于伴有中重度疼痛的内异症患者的疗效。瑞卢戈利联合治疗组121例、安慰剂组134例患者纳入分析。

24周随访时，瑞卢戈利联合治疗组的痛经缓解率明显高于安慰剂组（70.2% vs. 27.6%），非经期盆腔疼痛缓解率同样如此（60.3% vs. 40.3%）。在瑞卢戈利联合治疗组中，痛经评分从基线时的7.2分（重度）降至24周时的1.7分（轻度），非经期盆腔疼痛评分从基线时的5.6分（中度）降至24周时的2.8分（轻度），与安慰剂组相比变化显著。另外，在基线时无需使用镇痛药的患者比例，瑞卢戈利联合治疗组为7.4%，安慰剂组为3.7%，到了24周这一比例分别上升至48.8%、18.7%（P<0.0001）。

Christian Becker医生得出结论，对于先前接受过一线激素治疗的内异症相关疼痛女性，瑞卢戈利联合治疗具有明显效果，显著缓解了痛经和非经期盆腔疼痛症状，无需服用镇痛药的比例也明显上升。

三、Agni Pantou医生：非编码RNA在内异症诊断中作用的荟萃分析

尽管近年来内异症的诊断取得了一些进展，但依然颇具挑战，确诊主要依赖于腹腔镜手术评估。如果有针对内异症诊断的灵敏生物标记物可用，就可以避免有创的诊断方法。有研究者将目光投向了非编码RNA（ncRNA）。希腊雅典创世纪诊所Agni Pantou医生团队开展了一项荟萃分析，比较了ncRNA与传统方法在诊断内异症方面的效果。结果提示，ncRNA似乎是非常有前景的内异症无创生物标记物。

受试人群是通过常规方法确诊的内异症女性，包括腹腔镜和组织学检查，对照组为无内异症的女性。分析纳入要求包括详细描述ncRNA来源组织、ncRNA检测方法，并包含涉及ncRNA诊断效果的数据，如灵敏度、特异度和曲线下面积（AUC）。该分析最终纳入26项研究的64个ncRNA数据。第一组评估单个ncRNA的诊断效果，第二组评估两个或多个ncRNA组成模型的诊断效果。

结果表明，在第一组中，miR-200c和miR-199a鉴别诊断内异症的AUC达到1.000。荟萃分析显示，单个ncRNA的总体诊断效率AUC为0.783，灵敏度为78.0%，特异度为73.8%，阳性预测值（PPV）为81.1%，阴性预测值（NPV）为69.5%。第二组中，由miR-125b-5p、miR-451a和miR-3613-5p组成的ncRNA模型，其诊断效率最高，AUC为1.000。ncRNA模型的总体诊断效率AUC为0.896，灵敏度为86.8%，特异度为80.3%，PPV为88.3%，NPV为78.0%。

该项荟萃分析表明，ncRNA似乎是非常有前景的无创生物标记物，可用于内异症的诊断，尤其是在两个或更多ncRNA作为模型评估的情况下。这项研究结果具有重要意义，为发展无创的内异症诊断方法提供了新的思路。如果能够建立起可靠、敏感的ncRNA诊断模型，患者将能够避免有创的手术，同时也能够提升诊断的准确性。未来更大规模的研究应致力于开发基于人工智能的诊断算法，结合ncRNA分析、分子、生化和影像学诊断数据，将有助于更精准地诊断内异症。

四、Elisabeth Bean医生：妊娠期内异症的自然病史

在怀孕期间，约5%的妊娠女性会受到深部内异症和卵巢内异症囊肿的影响，其中一半的患者可能并不知道自己患病。既往研究提示，妊娠对内异症病灶的大小和形态特征有重要影响，孕期病灶有消退的趋势。英国伦敦大学学院医院Elisabeth Bean医生团队对此开展了一项前瞻性观察性队列研究，显示孕期女性的内异症病灶有消退可能。

研究纳入65例妊娠女性，中位年龄34岁，就诊时平均孕周7⁺⁶。72%的受试者之前未生育过，74%有内异症病史，29%采用辅助生殖助孕；15%仅有卵巢内异症囊肿，43%仅有深部内异症病灶，42%合并以上两种病变。

随访结果显示，在34例有卵巢内异症囊肿的女性中，29例（85%）囊肿消退，其中10例的囊肿完全消退；另有2例（6%）囊肿增大。在51例有深部内异症病灶的女性中，43例（84%）病灶消退，其中4例的病灶完全消退；另有2例（4%）病灶增大。另外，在37例产后随访的女性中，5例（14%）的病变在孕期完全消退。

这项研究的结果显示，大多数女性中的卵巢内异症囊肿和深部内异症病灶在孕期有可能消退。这一发现对于了解内异症在孕期的行为及其变化具有重要意义，对孕期内异症患者的管理和诊断具有重要启示。不过，这项研究也存在一定的局限性，未来还需要更多的大规模研究来验证。

五、AE RA HAN医生：生殖道感染和盆腔手术与内异症发生发展

内异症是一种多因素疾病，炎症据认为是其核心病理机制。韩国CHA大学大邱CHA生殖中心AE RA HAN医生团队开展的一项回顾性队列研究显示，由生殖道感染和盆腔手术损伤引起的盆腔炎症，可能在内异症的发生发展中起到一定作用。

研究纳入30336例生殖道感染患者，2894例接受盆腔手术的女性，788例女性患有生殖道感染并接受过盆腔手术，随访5年。结果发现，在生殖道感染、盆腔手术或两者皆有的情况下，每1000人年中内异症的发病率分别为5.37、5.17、20.81，明显高于对照组。

研究结果显示，生殖道感染和盆腔手术可能在内异症的发生发展过程中起到一定的作用。感染和手术损伤可能引起盆腔炎症，进而为内异症的发生提供条件。有效治疗生殖道感染，并采取精细的手术操作使得组织损伤最小化，可能有助于降低盆腔内异症的发病率。这也为医生和患者在预防和管理内异症方面提供了有益的指导。未来的研究应更加全面地考虑疾病的复杂性，并进一步探究内异症与生殖道感染、盆腔手术之间的相关性，以期为患者提供更具针对性的治疗和预防措施。

六、Inmaculada Perez-Prieto医生：内异症肠道微生物组的队列研究

内异症的发病机制迄今仍不明确。最新研究表明，肠道微生物组可能与内异症的发病有关。西班牙格拉纳达大学Inmaculada Perez-Prieto医生团队开展了一项病例对照研究，对伴有或不伴有内异症患者的肠道微生物组进行了深入分析。其主要结果显示，两组受试者的肠道微生物组没有显著差异。

研究纳入136例患有内异症的女性、864例未诊断内异症或其他自身免疫性疾病的对照女性。从受试者的粪便样本中提取微生物DNA，使用宏基因组测序分析，评估肠道微生物组的α-多样性、β-多样性和差异丰度。

结果显示，在α-多样性分析中，包括物种丰度和Shannon多样性指数，患有和未患内异症的女性之间没有显著差异。在β-多样性分析中，根据物种和KEGG正交基因组合的丰度测量，未发现两组间存在显著差异。此外，经过多重校正后，未检测到有差异的物种和KEGG正交基因。

研究组称，这是目前在内异症患者中进行的最大规模的宏基因组分析，结果并未提供足够的证据支持肠道微生物组在内异症发病机制中的作用。这为未来的研究工作提供了新的方向，并鼓励进一步探索内异症的发病机制。