PNAS：泌尿生殖道中发现一种细菌蛋白可能导致生育能力下降和出生缺陷

众所周知，人类微生物群会影响新陈代谢、传染病易感性、免疫系统调节等。同时，人类微生物群会影响关键的细胞功能，但其作用机制仍鲜为人知。近期，来自美国马里兰大学医学院(UMSOM)的人类病毒学研究所(IHV)研究小组发现，泌尿道和生殖道微生物群在不良妊娠结局和胎儿发育过程中起到关键作用的基因组。该研究结果发表在PNAS杂志上。

"我们的研究结果不仅拓宽了我们对泌尿生殖道微生物群与人类生殖健康之间相互作用的理解，而且还揭示了人类微生物群对遗传异常所起的先前未被发现的作用。我们的目标是进一步探索疾病内在机制及其对预防和治疗染色体异常和遗传疾病的潜在影响。”研究作者表示。

研究小组一直在研究支原体的一种蛋白质--DnaK，它属于一个蛋白质家族，能保护其他细菌蛋白质免受损害。虽然这种蛋白质对细菌有利，但对动物细胞的影响却不那么有利。研究小组先前已经证明，DnaK 会被人体细胞吸收，并干扰参与保持 DNA 完整性和预防癌症的关键蛋白，如肿瘤抑制蛋白 p53。

在这项最新研究中，研究人员创建了一种新的DnaK蛋白小鼠模型，通过使用基于阵列的比较基因组杂交试验，研究小组证明了暴露于 DnaK 与较高的 DNA 拷贝数变异（CNVs）相关，这些 DNA 拷贝数变异表明了染色体的不平衡改变，同时还与生育能力下降和胎儿畸形率高有关。这些 CNVs 中的一个导致了 Grid2 基因的同源缺失，从而导致了共济失调表型的异常，这与人类 Grid2 基因中广泛的双倍重复缺失（被归类为常染色体隐性脊髓小脑共济失调 18）是一致的。

研究者表示，“值得注意的是，这一研究标志着小鼠模型首次成功地从头再现了人类遗传疾病的生物学机制。1/3以上产生DnaK 蛋白的雌性小鼠无法怀孕。此外，DnaK 蛋白的雌性小鼠所生的幼崽中有 20% 以上存在某种先天缺陷/畸形。以拷贝数变异增加的形式出现的基因组不稳定性，可以解释我们观察到的 DnaK 暴露后生育能力下降和发育异常胎儿增多的原因。”

"这些数据建立在我们最初的研究基础之上，我们最初的研究发现了DnaK干扰参与保持 DNA 完整性的关键蛋白，而这些关键蛋白在拷贝数变异的发生中也起着已知的作用。我们一直致力于更好地了解这些发现在细胞转化和癌症中的潜在影响。下一步的重要工作是研究中和这些细菌或蛋白是否能保持生育能力并预防某些出生缺陷。

原始出处

Benedetti, Francesca et al, Mycoplasma DnaK increases DNA copy number variants in vivo, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2219897120