肝脏不典型增生结节：阴影中的癌前病变

        图1大细胞增生

        图2小细胞增生

        图3局灶结节性增生病变基础上发生HCC

肝细胞癌(HCC)在我国发病率高，多数都是由肝硬化病变演变而来，因此，对于肝硬化患者的HCC早期诊断尤为重要。早期HCC多从肝细胞不典型增生结节经由一个连续的过程逐渐由良性转变为恶性，其形态改变尚保留有正常肝脏组织的许多特征，不易辨认;且由于临床肝穿刺所获得的标本组织量少，观察内容局限，早期HCC在临床消化科及病理科尚属诊断的“深水区”，易出现漏诊或过度诊断。本刊特邀中国人民解放军第302医院的赵景民教授就肝脏不典型增生结节进行详细解析，为临床消化科医生及消化病理科医生绷紧早期HCC诊断中的那根“弦”。

概念常变化，诊断靠病理

肝脏不典型增生结节(dysplasticnodule，DN)的概念在过去20年内不断变化，其目前所应用的定义是由国际工作组(TheInternationalWorkingParty)所推荐的命名。目前肝脏DN的范畴包含以前所谓的腺瘤样增生和大再生结节以及其他一些不常用的病变名称。

肝脏DN通常被认为是HCC的癌前病变，充分认识肝脏DN，对于HCC的早期发现、及时治疗乃至良好的预后都具有重要的意义。

DN常见于肝硬化的背景上。在肉眼观上，DN与肝硬化肝脏上的硬化结节不同，常大于周围的硬化结节，可为单发或多发，颜色和质地与背景肝组织存在差异，甚至突出于肝脏表面。

尽管随着影像学技术的飞速发展，部分DN在影像学上能够被发现，但其最终的确诊只能是依靠组织病理学。

级别有高低，增生分大小

组织学分型

低级别不典型增生结节(LGDN)有时与大的肝脏再生结节区分困难，尽管可出现大细胞增生和局灶克隆样肝细胞群，但结节内肝细胞异型性小，核浆比正常或轻度增加，核异型性小，无分裂像，可出现汇管区。

高级别不典型增生结节(HGDN)主要表现为小细胞增生和细胞增殖增加(肝细胞板大于2层肝细胞、胞浆嗜碱性增强、核浆比增加、核染色体异常或核形不规则)。这些病变常以结节内一个或多个病灶出现，形成结节内结节(noduleinnodule)，脂肪变性和马洛里(Mallory)小体也可出现。与LGDN相似，汇管区也可存在，但几乎无典型HCC的非匹配(unpaired)动脉。

肝细胞增生分型

大细胞增生是指肝细胞体积增大，细胞核异型，偶见多核肝细胞，尽管此类肝细胞的染色体分析无明显变化，但非整倍体常常存在(图1)。20%~30%的肝硬化肝脏中可见大细胞增生，而在肝硬化基础上发生HCC的肝脏出现大细胞增生者可达60%~70%。

小细胞增生较大细胞增生难于辨识，是指经常在肝硬化结节内形成小结节的一簇肝细胞，细胞核浆比增加，胞浆嗜碱性增强(图2)。普遍认为，肝细胞发生小细胞增生时细胞活性及染色质增加，HCC与其直接相关。

病理细分析，明辨早期癌

早期HCC被认为是从癌前病变发展为进展期肝癌的特殊阶段，HGDN与早期HCC鉴别困难，有时甚至不可区分(图3)。目前认为HGDN属于单克隆性生长，可进展为HCC，而LGDN既可是多克隆性生长，也可为单克隆性生长，是否能够进展为HCC尚未明确。

早期HCC在肉眼观上一般为界限模糊不清的结节(直径一般cm)，细胞异型性较HGDN更大，常出现非匹配动脉。虽然肿瘤性肝细胞结节内汇管区结缔组织的间质侵犯被认为是确定HCC最好的证据，但早期HCC间质侵犯的判定对病理医生挑战很大。这是由于肝脏内缺乏沿肝细胞分布的基底膜结构，HCC的浸润性生长并不像其他上皮组织那样会受到基底膜的限制。

此外，增生结节内汇管区数量减少，提示存在肿瘤细胞对正常组织结构的破坏，有助于确定肿瘤的侵袭性生长。其他有助于确定早期HCC的特点为：核浆比增加较HGDN更为明显的细胞数量增多、细胞板2~3层、假腺样结构和脂肪变经常出现。

前瞻性研究发现大细胞增生型DN发生HCC的几率增加，然而此关联仍存争议。有研究报道，发生大细胞增生的肝细胞较正常肝细胞增殖率低、凋亡率高、衰老指标增加，推测是肝细胞多倍体化的正常过程出现障碍，导致非增殖性大肝细胞群出现。这类细胞群的出现可能是肝硬化和HCC的惯常特点，并不代表癌前病变。

但是也有其他研究发现，与胆汁淤积性肝硬化相比较，慢性乙型肝炎肝硬化的大细胞增生型肝细胞存在细胞周期关键指标改变、DNA损伤和端粒缩短的现象，推测是由不同病因引起的肝细胞大细胞增生存在差异，某些病因引起的大细胞增生可能是HCC的癌前病变。

染色有套餐，期待新指标

鉴于肝脏DN与早期HCC、肝腺瘤及与其他结节性增生性病变的相似性，迫切需要特异性的免疫组织化学染色以及其他辅助技术用于诊断与鉴别诊断。

目前推荐的免疫染色“套餐”包括热休克蛋白70、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(GPC-3)和谷氨酰胺合成酶，以上3项指标中的2项为阳性即可考虑为HCC，而排除肝脏DN。

细胞角蛋白7(CK7)免疫组织化学染色有助于区别肝脏肿瘤细胞间质侵犯(CK7-)和胆管增生(CK7+)。

最近一项研究结果显示，嵌合TERT启动子突变是肝脏癌前病变转化为HCC的生物学预测指标，早期HCC可过度表达环氧合酶2(COX-2)和干细胞基因Bmi-1。以上所提及的相关生物预测指标也有望在肝脏DN和早期HCC的诊断与鉴别诊断中发挥作用。