Cell Discov：复旦大学邵志敏/胡欣/江一舟通过乳腺癌综合基因组分析，表征了介导治疗脆弱性的胚系-体细胞突变相互作用

生殖-体细胞突变相互作用是普遍的，与肿瘤发生有关，但它们在乳腺癌中的作用，特别是在非白种人中，仍然知之甚少。

2023年12月19日，复旦大学邵志敏、胡欣及江一舟共同通讯在Cell Discovery在线发表题为“Comprehensive genomic profiling of breast cancers characterizes germline-somatic mutation interactions mediating therapeutic vulnerabilities”的研究论文，该研究利用乳腺癌的综合基因组分析表征了介导治疗脆弱性的胚系-体细胞突变相互作用。该研究对来自4079名中国女性的匹配肿瘤血液样本进行了大规模前瞻性靶向测序，并进行了详细的临床注释，以绘制胚系和体细胞改变之间的相互作用。

该研究发现了368个致病胚系变异，鉴定了5个乳腺癌DNA修复相关基因(BCDGs;BRCA1和BRCA2 / CHEK2 PALB2 / TP53)。BCDG突变携带者，特别是那些两次失活的患者，表现出更年轻的发病时间，更高的肿瘤突变负担，并且从铂类药物、PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂中获得更大的临床益处。此外，利用多组学队列揭示了来自两次命中事件的临床益处与增加的基因组不稳定性和免疫激活的肿瘤微环境相关。还建立了一个种族特异性的工具来预测BCDG突变和双命中状态，用于遗传评估和治疗决策。总体而言，该研究利用了中国乳腺癌的大型测序队列，在更广泛的人群中优化了基因组学指导下的DNA损伤靶向治疗和免疫治疗选择。

癌症是一种遗传异质性疾病，具有复杂的遗传和躯体因素。在精准肿瘤学时代，将基因组分析整合到个性化护理计划中已经彻底改变了抗癌治疗。先前的项目，如MSK-IMPACT和NCI-MATCH，已经令人信服地说明了通过临床下一代测序进行分子谱分析的重要性。然而，转化癌症基因组学的重点主要集中在体细胞突变上，以确定精确的医学靶点。同样，生殖系研究主要涉及流行病学和基于关联的研究，缺乏体细胞突变谱的整合。值得强调的是，胚系突变不仅有助于癌症易感性，而且还影响对靶向和常规肿瘤治疗的反应。因此，探索生殖系和体细胞基因组数据的整合以获得进一步的临床效益变得势在必行。

在探索生殖系和体细胞畸变的重要性方面，人们已经做出了类似的努力，为癌症发展过程提供了新的见解。最近，研究已经开始探索癌症中生殖系和体细胞突变之间的相互作用。早发性癌症更常由胚系突变负荷驱动，而晚发性恶性肿瘤更依赖于体细胞突变负荷。然而，这些研究大多集中在高加索和非洲人群，由于种族特殊性，将这些研究结果直接转移到亚洲人群可能是不可行的。此外，很少有研究涉及生殖-体细胞突变相互作用是否影响治疗敏感性。因此，目前尚不清楚定义生殖-体细胞变异相互作用关键机制的共同线索是否可以被利用来提高亚洲人群的存活率和完善基因组学指导的治疗。

机理模式图（图源自Cell Discovery ）

总之，该研究利用大规模靶向测序队列和多组学队列来研究胚系-体细胞突变相互作用、治疗结果和潜在机制之间的关系。该研究发现胚系-体细胞突变相互作用，特别是双击失活，与DNA损伤靶向治疗和免疫治疗的临床益处相关。中国BCDG计算器将有助于未来亚洲乳腺癌患者的风险管理、预后评估和治疗决策。因此，该临床队列不仅可以作为乳腺癌基因组的大型数据库，还可以为进一步推进精准肿瘤学提供重要参考。

本论文的共同第一作者为复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科陈超博士、林偲进博士、裴雨晨硕士、马丁副研究员、廖莉博士，邵志敏教授、胡欣研究员、江一舟教授为本文共同通讯作者。本项目受到国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的资助，亦感谢上海市生物医药技术研究院黄薇教授和施锦绣教授的帮助和支持。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00614-3